SIRT1-опосредованное деацетилирование p53 подавляет ферроптоз и уменьшает повреждение эпителиальных клеток лёгких, вызванное тепловым стрессом

Цель: Острое повреждение лёгких (ОПЛ) — частое осложнение теплового удара (ТУ) и непосредственная причина смерти. Однако механизм развития ОПЛ после ТУ остаётся неясным.

Методы: Чтобы определить, участвует ли ферроптоз в развитии ОПЛ при ТУ, были созданы модели ТУ у мышей и в клетках MLE-2 — эпителиальных клетках лёгких мыши. Тяжесть повреждения лёгких оценивали с помощью окрашивания гематоксилином и эозином, определения отношения влажной массы лёгких к сухой и трансмиссионной электронной микроскопии. Определяли потенциальные маркеры ферроптоза: Fe2+, малоновый диальдегид (MDA), 4-гидроксиноненаль (4-HNE) и перекисное окисление липидов. Долю погибших клеток и их жизнеспособность после воздействия ТУ оценивали с помощью тестов на лактатдегидрогеназу (ЛДГ) и CCK-8. Методом вестерн-блоттинга определяли уровни SLC7A11, ACSL4, GPX4, SIRT1, p53 и ацетилирования p53 по лизину 382.

Результаты: Применение ингибитора ферроптоза ферростатина-1 (Fer-1) значительно уменьшало повреждение лёгких и снижало уровни MDA и 4-HNE. Кроме того, оно предотвращало вызванное ТУ повышение уровня ACSL4 и снижение уровней SLC7A11 и GPX4, что указывает на участие ферроптоза в развитии ОПЛ при ТУ. В клетках MLE-2 снижалась экспрессия SIRT1 и повышался уровень ацетилирования p53 по лизину 382. Активация SIRT1 уменьшала вызванный ТУ ферроптоз эпителиальных клеток лёгких. Кроме того, активация SIRT1 значительно снижала уровень ацетилирования p53 по лизину 382, что свидетельствует о способности SIRT1 подавлять ферроптоз посредством ингибирования ацетилирования p53 как in vivo, так и in vitro.

Выводы: Полученные данные подтверждают ключевую роль оси SIRT1/p53 в опосредовании ферроптоза при ОПЛ, вызванном ТУ, и указывают, что воздействие на SIRT1 может стать новой терапевтической стратегией уменьшения ОПЛ при ТУ.