Пароксетин повышает чувствительность сенсорных нейронов к δ-опиоидам

В настоящее время Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) не одобрило ни одного селективного агониста δ-опиоидных рецепторов (DOR), хотя у грызунов и приматов, не относящихся к человеку, такие агонисты вызывают меньше побочных эффектов, чем препараты, действующие на μ-опиоидные рецепторы (MOR) (Vanderah, 2010). Воздействие на периферические рецепторы — перспективная стратегия снижения риска злоупотребления. Однако периферические опиоидные рецепторы обычно не отвечают на агонисты, если не активированы воспалением, что может ограничивать эффективность таких препаратов у пациентов с невоспалительной болью (Stein et al., 1989). Недавно было установлено, что киназа 2 рецепторов, сопряжённых с G-белком (GRK2), поддерживает функциональную некомпетентность DOR в ноцицепторах при отсутствии воспаления (Brackley et al., 2016, 2017). Мы сообщаем, что пароксетин — селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС) и мощный ингибитор GRK2 (Thal et al., 2012) — уменьшает длительное связывание GRK2 с мембранным DOR и тем самым усиливает опосредуемый периферическими DOR анальгетический ответ без воспаления. Примечательно, что у самцов крыс влияние пароксетина на GRK2 ограничивалось периферическими тканями. Сверхэкспрессия GRK2 существенно ослабляла влияние пароксетина на функциональную компетентность DOR. Это первое исследование, указывающее на то, что пароксетин повышает периферическую анальгетическую компетентность DOR посредством механизма, зависящего от GRK2, и усиливает обезболивание в тканях без воспаления. Поскольку пароксетин воздействует на белок, регулирующий ответ периферических опиоидных рецепторов, и делает это без воспаления, мы предполагаем, что его можно применять в качестве сопутствующей терапии вместе с дозами опиоидов, действие которых ограничено периферией, для усиления обезболивания при невоспалительных болевых состояниях (исследование in vivo).