Следующее поколение селективных деградаторов эстрогеновых рецепторов и другие новые методы эндокринной терапии метастатического гормон-рецептор-положительного рака молочной железы: современная и перспективная роль

Эндокринная терапия (ЭТ) занимает ключевое место в лечении ранних и распространённых форм эстроген-рецептор-положительного (ЭР+) рака молочной железы. У пациенток с метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) неизбежно развивается прогрессирование заболевания вследствие приобретённых или первичных механизмов резистентности. Резистентность к ЭТ может быть обусловлена лиганд-независимой передачей сигналов, опосредованной ЭР, которая стимулирует пролиферацию опухоли в отсутствие гормона, либо ЭР-независимой онкогенной передачей сигналов, обходящей регулируемые эндокринными механизмами пути транскрипции. Мутации ESR1 вызывают конститутивную активность ЭР и усиливают транскрипцию ЭР-зависимых генов, приводя к резистентности к эстрогеновой депривации и терапии ингибиторами ароматазы. Роль мутаций ESR1 в определении ответа на другие методы лечения, такие как селективный деградатор эстрогеновых рецепторов (SERD) фулвестрант и доступные ингибиторы CDK4/6, изучена в меньшей степени. Пероральные SERD и другие эндокринные препараты следующего поколения проходят клиническую разработку для лечения ЭР+ рака молочной железы в режиме монотерапии и в комбинации с уже применяемыми таргетными препаратами. Недавно опубликованные результаты исследования фазы 3 EMERALD продемонстрировали улучшение исходов при применении перорального SERD элацестранта по сравнению со стандартной антиэстрогенной терапией у пациенток с ЭР+ мРМЖ после прогрессирования на фоне предшествующей ЭТ; другие препараты также показали перспективные результаты в лабораторных и ранних клинических исследованиях. В этом обзоре рассматриваются новые данные о пероральных SERD и других инновационных методах ЭТ при лечении ЭР+ рака молочной железы. По мере накопления клинических данных об этих методах эндокринной терапии следующего поколения возникнут важные вопросы об оптимальной последовательности применения различных вариантов лечения, а также о геномных и молекулярных особенностях резистентности к этим препаратам.