Интеграция нейроразвивающей и дофаминовой гипотез шизофрении и роль баланса коркового возбуждения и торможения

Нейроразвивающая и дофаминовая гипотезы относятся к ведущим теориям этиопатогенеза шизофрении, однако первоначально они разрабатывались независимо друг от друга. С момента их появления значительно расширились представления о нормальном созревании и отборе синапсов в ходе нейроразвития, а также о балансе возбуждения и торможения в коре; появились доклинические данные о взаимосвязи корковых и подкорковых систем, а также новые результаты прижизненной визуализации и исследований индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, свидетельствующие о снижении маркеров синаптической плотности у пациентов с шизофренией. Генетические исследования показали, что шизофрения связана с вариантами генов, влияющих на ГАМК- и глутаматергическую передачу, а также на процессы нейроразвития. Кроме того, прижизненные исследования влияния стресса, особенно на поздних этапах развития, показали, что стресс приводит к удалению синапсов. Мы рассматриваем эти данные, а также прижизненные свидетельства нарушения коркового баланса возбуждения и торможения и дофаминергической дисфункции при шизофрении. Обсуждаются механизмы, посредством которых цепи лобной коры могут регулировать уровень дофамина в полосатом теле, и рассматривается возможность того, что нарушение коркового баланса возбуждения и торможения приводит к дофаминергической дисрегуляции и психотическим симптомам. Согласно этой интегрированной нейроразвивающей и дофаминовой гипотезе, избыточное прореживание синапсов, возможно включая глутаматергические входы на интернейроны лобной коры, нарушает баланс возбуждения и торможения и тем самым лежит в основе когнитивных и негативных симптомов. Оно также может приводить к растормаживанию возбуждающих проекций из лобной коры и, возможно, других областей, регулирующих мезостриарные дофаминергические нейроны, что вызывает дофаминергическую дисрегуляцию и психотические симптомы. В совокупности эта модель объясняет ряд особенностей эпидемиологии и клинической картины шизофрении и выявляет новые мишени для лечения и профилактики.