Машинное обучение и искусственный интеллект в физиологически обоснованном фармакокинетическом моделировании

Физиологически обоснованные фармакокинетические модели (PBPK) полезны при разработке лекарственных препаратов и оценке риска воздействия химических веществ из окружающей среды. Для создания таких моделей необходимо собирать видоспецифичные физиологические параметры, а также параметры всасывания, распределения, метаболизма и выведения (ADME), специфичные для конкретных химических соединений. Этот процесс может быть длительным и дорогостоящим, поэтому нужны вычислительные модели, способные прогнозировать входные параметры для моделей PBPK, особенно для новых соединений. В этом обзоре описан новый подход, объединяющий моделирование PBPK с методами машинного обучения (МО) или искусственного интеллекта (ИИ). Он включает три этапа: (1) получение фармакокинетических данных о зависимости концентрации от времени и/или параметров ADME из общедоступных баз данных; (2) разработка методов на основе МО/ИИ для прогнозирования параметров ADME; (3) включение моделей МО/ИИ в модели PBPK для прогнозирования сводных фармакокинетических показателей, например площади под кривой и максимальной концентрации в плазме. Также рассматривается нейросетевая архитектура Neural-ODE — нейронная сеть на основе обыкновенных дифференциальных уравнений, которая при непосредственном прогнозировании временных фармакокинетических профилей может обеспечивать более высокую точность, чем другие методы МО. Для применения методов МО/ИИ при разработке моделей PBPK необходимо решить несколько задач: (1) по мере появления новых данных следует расширять обучающие выборки, включая соединения с разнообразной структурой, чтобы повысить точность прогнозов; (2) многие модели МО работают как «чёрный ящик», поэтому их интерпретируемость ограничена; (3) Neural-ODE обладает большим потенциалом для построения временных фармакокинетических профилей новых соединений при ограниченных данных ADME, однако возможности её применения ещё предстоит изучить. Несмотря на существующие трудности, методы МО/ИИ будут и дальше способствовать эффективной разработке надёжных моделей PBPK для большого числа химических веществ.