Инсулин заднего мозга регулирует пищевое поведение

Цель: Инсулин поджелудочной железы был открыт столетие назад, что привело к появлению первого жизнеспасающего метода лечения сахарного диабета. Хотя этот вопрос по-прежнему вызывает споры, почти сто опубликованных работ свидетельствуют о том, что инсулин также вырабатывается в головном мозге; большинство исследований посвящено инсулин-продуцирующим клеткам гипоталамуса или коры. Однако конкретная функция инсулина, образующегося в головном мозге, остаётся недостаточно изученной. В настоящем исследовании мы выявили экспрессию инсулина в дорсальном вагальном комплексе (ДВК) заднего мозга и определили роль этого источника инсулина в регуляции питания и обмена веществ, а также его реакцию на обусловленное рационом ожирение у мышей.

Методы: Чтобы определить вклад нейронов, продуцирующих Ins2, в пищевое поведение мышей, мы скрестили трансгенных мышей RipHER-cre с животными, экспрессирующими каналродопсин-2, что позволило оптогенетически стимулировать нейроны, экспрессирующие Ins2, in vivo. Наличие экспрессии инсулина в клетках ДВК, меченных Rip, подтверждали методом гибридизации in situ. Для установления специфической роли инсулина в эффектах, выявленных при оптогенетической стимуляции, применяли селективный антагонист инсулиновых рецепторов S961, вводимый в центральную нервную систему. Для оценки физиологического вклада инсулина, образующегося в заднем мозге, использовали вирус-опосредованное подавление экспрессии гена инсулина.

Результаты: Экспрессию гена инсулина и флуоресценцию под контролем промотора инсулина выявляли у трансгенных мышей с промотором инсулина крысы (Rip) не только в гипоталамусе, но и в ДВК. мРНК инсулина присутствовала почти во всех флуоресцентно меченных клетках ДВК. Ожирение, обусловленное рационом, изменяло экспрессию гена инсулина в головном мозге разнонаправленно в зависимости от нейроанатомической области: в гипоталамусе наблюдалось ожидаемое снижение экспрессии, тогда как в ДВК рацион с высоким содержанием жиров приводил к её повышению. Это позволило предположить, что инсулин в этих двух отделах головного мозга может по-разному участвовать в регуляции энергетического баланса. Для определения острого эффекта активации инсулин-продуцирующих нейронов ДВК у трансгенных мышей Rip стимулировали светом чувствительный к свету каналродопсин-2. Оптогенетическая фотоактивация вызывала гиперфагию после острой стимуляции инсулин-продуцирующих нейронов ДВК. Этот эффект блокировался при центральном введении антагониста инсулиновых рецепторов S961, что указывало на его опосредованность инсулином. Для оценки необходимого вклада инсулина ДВК в регуляцию питания и обмена веществ применяли вирус-опосредованное подавление гена инсулина, позволяющее избирательно снижать его экспрессию у взрослых мышей в определённой области. У мышей, получавших стандартный корм, подавление экспрессии не изменяло потребление пищи или термогенез, тогда как при рационе с высоким содержанием жиров мыши потребляли меньше пищи. Изменений массы тела не выявлено, возможно, вследствие компенсаторного снижения термогенеза.

Выводы: Полученные данные свидетельствуют о важной роли инсулина заднего мозга и инсулин-продуцирующих клеток в поддержании энергетического гомеостаза.