Пироптоз при болезни Альцгеймера: активация в микроглии, астроцитах и нейронах

Основные нейропатологические признаки болезни Альцгеймера (БА) — амилоидные бляшки, содержащие β-амилоид (Aβ), и нейрофибриллярные клубки; заболеванию также сопутствуют нейровоспаление и гибель нейронов. Появляется всё больше данных об активации канонической инфламмасомы NOD-, LRR- и pyrin-содержащего белка 3 (NLRP3) при БА. Однако механизмы гибели нейронов и участие глиальных клеток в этих процессах пока неясны. Цель исследования — изучить вклад пироптоза, провоспалительного механизма гибели клеток, запускаемого ниже по сигнальному каскаду инфламмасомы, в нейродегенерацию при БА. Иммуногистохимическое исследование и биохимический анализ уровней белков проводили на посмертно полученной ткани головного мозга человека. В медиальной височной доле изучали наличие расщеплённого газдермина D (GSDMD), эффекторного белка пироптоза, а также белков, формирующих инфламмасому NLRP3. В исследование вошли 23 пациента с клинически манифестной БА, 25 человек с доклинической БА, определённой по патоморфологическим критериям (p-preAD), и 21 человек без деменции. Расщеплённый GSDMD выявляли в микроглии, а также в астроцитах и единичных пирамидных нейронах поля CA1 гиппокампа и височной коры в области 36 по Бродману. Все белки, формирующие инфламмасому NLRP3 (ASC, NLRP3 и каспаза-1), экспрессировались только микроглией. В астроцитах, положительных по расщеплённому GSDMD, выявляли каспазу-8, а в таких же нейронах — каспазу-4, белок неканонической инфламмасомы; это может указывать на альтернативные пути расщепления GSDMD. В мозге пациентов с БА обнаружено больше клеток, положительных по расщеплённому GSDMD. Микроглия и астроциты, положительные по расщеплённому GSDMD, располагались в непосредственной близости от бляшек Aβ, тогда как в нейронах, положительных по этому белку, нейрофибриллярных клубков не было. В поле CA1 микроглия, положительная по NLRP3, и нейроны, положительные по расщеплённому GSDMD, были связаны с локальной утратой нейронов. Это указывает на возможный вклад активации инфламмасомы NLRP3 и пироптоза в нейродегенерацию при БА. В совокупности результаты свидетельствуют о клеточно-специфической активации пироптоза при БА и дополняют представления о вкладе нейровоспаления в нейродегенерацию, связывая его с гибелью нейронов вследствие пироптоза.