Уязвимость актинового цитоскелета к дисульфидному стрессу опосредует дисульфидоптоз

Поглощение цистина, опосредованное SLC7A11, подавляет ферроптоз, но при голодании по глюкозе способствует гибели клеток; природа этой гибели оставалась неизвестной. Мы показали, что при голодании по глюкозе аномальное накопление внутриклеточных дисульфидов в клетках с высокой экспрессией SLC7A11 вызывает ранее не описанную форму клеточной гибели, отличную от апоптоза и ферроптоза. Мы назвали эту форму гибели дисульфидоптозом. Химико-протеомный и цитобиологический анализ показал, что голодание по глюкозе вызывает аномальное образование дисульфидных связей в белках актинового цитоскелета и разрушение F-актина зависимым от SLC7A11 образом. Скрининг с использованием CRISPR и функциональные исследования выявили, что инактивация регуляторного комплекса WAVE, способствующего полимеризации актина и образованию ламеллоподий, подавляет дисульфидоптоз, тогда как конститутивная активация Rac усиливает его. Кроме того, мы показали, что ингибиторы переносчиков глюкозы вызывают дисульфидоптоз в раковых клетках с высокой экспрессией SLC7A11 и подавляют рост опухолей, экспрессирующих SLC7A11. Полученные результаты показывают, что уязвимость актинового цитоскелета к дисульфидному стрессу опосредует дисульфидоптоз, и указывают на возможность терапевтического воздействия на этот процесс при лечении рака.