Зависящая от активности индукция Nr4a2 регулирует синаптическую экспрессию АМРА-рецепторов и пластичность через путь Ca2+/CRTC1/CREB

Транскрипционные факторы играют ключевую роль в синаптической пластичности и связанных с ней изменениях нейронных сетей, необходимых для формирования и консолидации памяти. Ядерные рецепторы подсемейства 4 группы A (Nr4a) рассматриваются как возможные регуляторы синаптической пластичности гиппокампа и когнитивных функций. Однако молекулярные и клеточные механизмы синаптической пластичности гиппокампа, опосредованной Nr4a2, изучены не полностью. Мы показали, что нейрональная активность усиливает экспрессию и функцию Nr4a2 в культивируемых нейронах гиппокампа мыши обоего пола посредством пути, включающего ионотропные глутаматные рецепторы, Ca2+, связывающийся с цАМФ элемент CREB, и транскрипционный фактор 1, регулируемый CREB (iGluR/Ca2+/CREB/CRTC1). Активация Nr4a2 стимулирует продукцию BDNF и повышает экспрессию ионотропных глутаматных рецепторов, тем самым влияя на долговременную депрессию в синапсах CA3–CA1 в острых срезах гиппокампа мыши обоего пола. В совокупности полученные данные свидетельствуют о том, что путь iGluR/Ca2+/CREB/CRTC1 опосредует зависящую от активности экспрессию Nr4a2, участвующую в глутаматергической синаптической пластичности за счёт увеличения продукции BDNF и количества синаптических АМРА-рецепторов, содержащих субъединицу GluA1. Таким образом, активация Nr4a2 может стать терапевтическим подходом при заболеваниях головного мозга, связанных с нарушением синаптической пластичности.

Значимость: Модуляция синаптических АМРА-рецепторов — один из основных механизмов регуляции быстрого возбуждающего синаптического проведения и пластичности. Несмотря на десятилетия исследований, механизмы этой модуляции остаются недостаточно изученными. В нашей работе выявлен молекулярный путь, связывающий нейрональную активность с модуляцией АМРА-рецепторов и синаптической пластичностью гиппокампа посредством активации Nr4a2 — представителя подсемейства ядерных рецепторов 4. Поскольку описан ряд соединений, активирующих Nr4a2, полученные результаты не только уточняют молекулярные механизмы синаптической пластичности гиппокампа и обучения, но и указывают на Nr4a2 как на потенциальную терапевтическую мишень при патологических состояниях, связанных с нарушением глутаматергической синаптической функции.