Популяционная фармакокинетика марбофлоксацина и оценка его фармакокинетических/фармакодинамических показателей в отношении коагулазонегативных стафилококков, Staphylococcus aureus и Mycoplasma agalactiae у коз

Марбофлоксацин — фторхинолон широкого спектра действия; сообщалось о его применении вне инструкции у лошадей, овец и коз. Однако перенос схем дозирования, разработанных для крупного рогатого скота, на лошадей и мелких жвачных может приводить к ошибкам из-за межвидовых различий фармакокинетики, повышая риск развития устойчивости к противомикробным препаратам или токсического действия. Фармакокинетические свойства марбофлоксацина, включая фармакокинетический/фармакодинамический анализ, изучали после внутривенного, внутримышечного и подкожного введения лактирующим и нелактирующим козам. На основании 10 фармакокинетических исследований после внутривенного, внутримышечного и подкожного введения в дозах 2, 5 и 10 мг/кг была построена популяционная фармакокинетическая модель марбофлоксацина у коз. Профили зависимости концентрации препарата от времени в сыворотке или плазме крови и молоке одновременно анализировали с помощью модели нелинейных смешанных эффектов в программе Monolix. Уровень молочной продуктивности (лактация или её отсутствие) и состояние здоровья (здоровые или больные животные) были включены в модель как ковариаты объёма распределения и клиренса. Популяционная модель хорошо описывала концентрации марбофлоксацина в плазме/сыворотке крови и молоке. Оценивали смоделированные схемы внутримышечного введения марбофлоксацина в дозах 2, 5 и 10 мг/кг в течение пяти дней (n = 5000 для каждой группы). Для каждой схемы рассчитывали равновесные значения площади под кривой зависимости концентрации свободного препарата от времени (fAUC). С помощью моделирования методом Монте-Карло (n = 50 000) определяли вероятность достижения целевых значений отношения fAUC/МПК и устанавливали значения PK/PDco — максимальную МПК, при которой 90% животных достигают заранее заданного значения индекса fAUC/МПК. МПК для диких штаммов Staphylococcus aureus, коагулазонегативных стафилококков и Mycoplasma agalactiae определяли отдельно; предварительные эпидемиологические пороговые значения (TECOFF) составили соответственно 1,0, 0,5 и 0,5 мг/л. Значения PK/PDco для схем введения 2 мг/кг каждые 24 ч и 5 мг/кг каждые 24 ч (0,125 и 0,25 мг/л) были ниже TECOFF (0,5 и 1 мг/л). Схема введения 10 мг/кг каждые 24 ч была адекватна при промежуточных значениях МПК 0,125–0,50 мг/л и могла быть эффективной в популяции при целевом отношении fAUC/МПК < 48 для коагулазонегативных стафилококков и Mycoplasma agalactiae, но не для Staphylococcus aureus. Полученные результаты могут послужить отправной точкой для комитетов, устанавливающих клинические пограничные значения, и обосновывают применение экспертных правил для оптимизации схем дозирования марбофлоксацина.