Двойные механизмы взаимодействия холестерина с GPCR, зависящие от состава мембранных фосфолипидов

Холестерин — важнейший компонент мембран клеток млекопитающих и аллостерический модулятор рецепторов, сопряжённых с G-белками (GPCR), однако механизмы его влияния на функции рецепторов трактуются неоднозначно. Используя липидные нанодиски, позволяющие количественно контролировать состав липидов, мы выявили различное влияние холестерина на конформационную динамику человеческого аденозинового рецептора A2A (A2AR), связанную с его функцией, в присутствии и отсутствии анионных фосфолипидов. В мембранах, содержащих цвиттерионные фосфолипиды, прямое взаимодействие рецептора с холестерином способствует активации A2AR, связанного с агонистом. Присутствие анионных липидов, напротив, ослабляет влияние холестерина посредством прямого взаимодействия с рецептором, что указывает на более сложную роль холестерина, зависящую от состава мембранных фосфолипидов. Направленные замены аминокислот в двух часто предсказываемых участках взаимодействия с холестерином по-разному изменяли эффекты холестерина в различных участках рецептора, продемонстрировав возможность разграничить его роль в модуляции передачи сигнала рецептором и поддержании структурной целостности рецептора.