Подавление экспрессии микроРНК-145a-5p способствует прогрессированию стеатоза в неалкогольный стеатогепатит за счет повышения экспрессии Nr4a2

Введение и цель: Молекулярные механизмы прогрессирования простого стеатоза до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) изучены не полностью, хотя роль эпигенетической регуляции с участием микроРНК вызывает всё больший интерес. Цель настоящего исследования — изучить роль микроРНК в прогрессировании стеатоза до НАСГ и лежащие в его основе механизмы.

Методы: МикроРНК miR-145a-5p была идентифицирована как важный регулятор прогрессирования стеатоза до НАСГ. Для изучения роли miR-145a-5p и Nr4a2 в прогрессировании НАСГ проведены исследования с подавлением и усилением их функции in vivo. Для выявления мишеней miR-145a-5p использовали секвенирование РНК и биоинформатический анализ.

Результаты: Подавление экспрессии miR-145a-5p в печени усиливало накопление липидов и вызывало воспаление, повреждение печени и фиброз у мышей со стеатозом, тогда как восстановление её экспрессии значительно ослабляло развитие НАСГ, вызванного диетой. Механистически miR-145a-5p снижала экспрессию ядерного рецептора Nr4a2 и тем самым подавляла экспрессию генов, связанных с НАСГ. Сходным образом, избыточная экспрессия Nr4a2 ускоряла прогрессирование стеатоза до НАСГ, тогда как мыши с печёночно-специфическим нокаутом Nr4a2 были защищены от НАСГ, вызванного диетой. Роль регуляторной оси miR-145a-5p/Nr4a2 также была подтверждена на первичных гепатоцитах человека. Кроме того, в печени пациентов с НАСГ экспрессия miR-145a-5p была снижена, а Nr4a2 — повышена; уровни их экспрессии соответственно значимо отрицательно и положительно коррелировали с выраженностью патологических изменений печени.

Выводы: Полученные данные подчёркивают роль регуляторной оси miR-145a-5p/Nr4a2 в прогрессировании стеатоза до НАСГ и позволяют предположить, что восполнение miR-145a-5p или фармакологическое подавление Nr4a2 в гепатоцитах может стать перспективным подходом к лечению НАСГ.

Значимость и практические последствия: Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой спектр хронических заболеваний печени — от простого стеатоза до НАСГ. В настоящее время одобренных препаратов для лечения НАСГ нет. В настоящем исследовании miR-145a-5p выявлена как новый регулятор, препятствующий прогрессированию стеатоза до НАСГ. Установлено, что miR-145a-5p снижает экспрессию ядерного рецептора Nr4a2 и подавляет экспрессию генов, связанных с НАСГ. Различия в экспрессии miR-145a-5p и Nr4a2 также подтверждены у пациентов с НАСГ, что позволяет предположить, что восполнение miR-145a-5p или подавление Nr4a2 в гепатоцитах может открыть новые подходы к лечению НАСГ.