Инкретины (агонисты рецептора ГПП-1, двойные и тройные агонисты) и печень

Основными патогенетическими факторами стеатогепатита, ассоциированного с метаболической дисфункцией (MASH), являются ожирение и связанная с ним инсулинорезистентность, поэтому они служат ключевыми терапевтическими мишенями. После одобрения агонистов рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) для лечения сахарного диабета и ожирения эти препараты одними из первых начали изучать у пациентов с MASH. Успешные результаты исследований фаз IIa и IIb позволили перейти к клиническим исследованиям фазы III. Наряду с агонистами рецептора ГПП-1 у сходных групп пациентов изучают новые комбинации с агонистами рецепторов глюкагона и/или глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП); получены данные об улучшении показателей массы тела, инсулинорезистентности и неинвазивных параметров состояния печени. Остаётся предметом дискуссии, оказывают ли агонисты рецептора ГПП-1 прямое самостоятельное действие при MASH или влияют на патогенез заболевания за счёт снижения массы тела и улучшения инсулинорезистентности и гликемического контроля. Изучаются комбинированные препараты, однако возможное повышение эффективности необходимо сопоставлять с суммарной нагрузкой побочными эффектами, потенциальными лекарственными взаимодействиями и стоимостью. Неясно также, каково оптимальное соотношение активности в отношении рецепторов глюкагона и ГИП к активности в отношении рецептора ГПП-1 в комбинированных препаратах и предпочтительнее ли стимулировать или блокировать ГИП. Кроме того, возможно множество теоретических комбинаций агонистов кишечных гормонов с другими перспективными препаратами, разрабатываемыми в этой области. Поскольку агонисты кишечных гормонов, вероятно, преимущественно воздействуют на патогенез через снижение массы тела, в первую очередь можно изучать их сочетание с препаратами, оказывающими более прямое влияние на фиброз, в том числе с фактором роста фибробластов 21 (FGF21) и пан-агонистами рецепторов PPAR.