Клинические и геномные характеристики уротелиальной карциномы с изменениями FGFR3 и результаты лечения эрдафитинибом: опыт реальной клинической практики

Цель: Эрдафитиниб — единственная таргетная терапия метастатического уротелиального рака с изменениями FGFR2/3, одобренная FDA. Мы охарактеризовали генетический профиль уротелиальной карциномы с изменениями FGFR и результаты лечения эрдафитинибом в реальной клинической практике, включая геномные изменения во время терапии.

Методы: Проспективно собранные клинические данные объединили с геномными данными учреждения, чтобы определить профиль уротелиальной карциномы с изменениями FGFR2/3. Для выявления механизмов резистентности к эрдафитинибу у части пациентов проспективно исследовали свободноциркулирующую ДНК (cfDNA).

Результаты: Изменения FGFR3, предсказывающие чувствительность к эрдафитинибу, выявлены в 39% образцов (199/504) при немышечно-инвазивном раке, в 14% (75/526) — при мышечно-инвазивном, в 43% (81/187) — при локализованном раке верхних мочевых путей и в 26% (59/228) — при метастатическом заболевании. У одного пациента обнаружена потенциально повышающая чувствительность к лечению перестройка FGFR2. Среди 27 случаев с изменениями FGFR3, для которых имелись образцы первичной опухоли и метахронного метастаза, статус FGFR3 различался в 7 парах образцов (26%). Частота ответа на эрдафитиниб составила 40%, однако медиана выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости составила лишь 2,8 и 6,6 месяца соответственно (n = 32). Снижение дозы (38%, 12/32) и временное прекращение лечения (50%, 16/32) были частыми. В cfDNA выявлены предположительно связанные с резистентностью мутации TP53 (n = 5), AKT1 (n = 1) и FGFR3 второго участка (n = 2).

Выводы: Мутации FGFR3 часто встречаются при уротелиальной карциноме, тогда как изменения FGFR2 редки. Статус мутаций FGFR3 в первичной и метастатической опухоли нередко различается, что ставит под сомнение отбор пациентов для лечения эрдафитинибом по результатам секвенирования архивной ткани первичной опухоли. Ответы на эрдафитиниб обычно были непродолжительными, а токсичность ограничивала дозирование. Обнаруженные в cfDNA мутации FGFR3, AKT1 и TP53 могут быть механизмами приобретённой резистентности к эрдафитинибу.