Спектр клинических механизмов резистентности к ингибиторам FGFR при холангиокарциноме с изменениями FGFR2

Цель: Ингибиторы FGFR эффективны при холангиокарциноме с изменениями FGFR2, что привело к одобрению обратимых ингибиторов FGFR пемигатиниба и инигратиниба, а также необратимого ингибитора футитатиниба. Однако развивается приобретённая резистентность, ограничивающая клиническую эффективность лечения. Описаны некоторые механизмы резистентности, включая вторичные мутации киназного домена FGFR2. Целью настоящего исследования было определить спектр приобретённых механизмов резистентности к ингибированию FGFR и подтвердить полученные результаты в модельных системах.

Методы: Проанализирован спектр механизмов приобретённой резистентности, выявленных в циркулирующей опухолевой ДНК или ткани опухоли при прогрессировании заболевания после терапии ингибиторами FGFR у 82 пациентов с холангиокарциномой и изменениями FGFR2 по данным 12 опубликованных исследований. Проведены функциональные исследования потенциальных изменений, обусловливающих резистентность.

Результаты: В целом у 49 из 82 пациентов (60%) при развитии приобретённой резистентности выявлена как минимум одна вторичная мутация киназного домена FGFR2. Наиболее распространёнными были мутации N550 в области «молекулярного тормоза» и V565 в области «привратника» — соответственно 63% и 47% всех мутаций киназного домена FGFR2. Функциональные исследования показали, что разные ингибиторы обладают уникальными профилями активности в отношении мутаций FGFR2. Примечательно, что нарушение цистеинового остатка FGFR2 C492, с которым футитатиниб образует ковалентную связь, встречалось редко: такая мутация выявлена у 1 из 42 пациентов, получавших этот препарат. Мутации FGFR2 C492 были нечувствительны к ингибированию футитатинибом, но характеризовались сниженной сигнальной активностью, что, возможно, объясняет их низкую частоту.

Выводы: Эти данные свидетельствуют о том, что вторичные мутации киназного домена FGFR2 являются основным механизмом приобретённой резистентности к ингибиторам FGFR; наиболее часто выявляются мутации N550 и V565. Поэтому критически важно разрабатывать комбинированные стратегии лечения и ингибиторы FGFR следующего поколения, воздействующие на весь спектр мутаций FGFR2, обусловливающих резистентность.