Ингибиторы ALK повышают экспрессию ALK и чувствительность клеток нейробластомы к ALK.CAR-T-клеткам

Выбор оптимального опухолевого антигена имеет решающее значение для терапевтической эффективности Т-клеток с химерным антигенным рецептором (CAR-T-клеток) при гемобластозах и солидных опухолях. Рецептор анапластической лимфомной киназы (ALK) экспрессируется в большинстве случаев нейробластомы и практически отсутствует в большинстве нормальных тканей. ALK является онкогенным драйвером нейробластомы, а ингибиторы ALK демонстрируют многообещающую клиническую активность. Мы разработали ALK.CAR-T-клетки, которые обеспечивают выраженный эффект в режиме монотерапии при нейробластоме с высокой экспрессией ALK без токсичности. При низкой экспрессии ALK комбинация с ингибиторами ALK специфически усиливает действие ALK.CAR-T-клеток, но не GD2.CAR-T-клеток. Механистически ингибиторы ALK подавляют рост опухоли и повышают экспрессию ALK, тем самым усиливая действие ALK.CAR-T-клеток против нейробластомы. Таким образом, при низкой плотности ALK ни ингибиторы ALK, ни ALK.CAR-T-клетки, вероятно, не обеспечат достаточной эффективности в качестве монотерапии, однако их комбинация специфически повышает терапевтическую эффективность.