Молекулярная международная прогностическая система оценки риска при миелодиспластических синдромах

Введение: Стратификация риска и выбор лечения при миелодиспластических синдромах (МДС) основаны на пересмотренной Международной прогностической системе оценки риска (IPSS-R), учитывающей гематологические показатели и цитогенетические аномалии. Соматические мутации генов пока не используются для стратификации риска у пациентов с МДС.

Методы: Для разработки клинико-молекулярной прогностической модели (IPSS-M) в образцах, полученных до начала лечения при постановке диагноза или вблизи этого времени, у 2957 пациентов с МДС исследовали мутации в 152 генах. Оценивали связь клинических и молекулярных характеристик с выживаемостью без лейкоза, трансформацией в лейкоз и общей выживаемостью. С помощью отбора признаков определяли набор независимых прогностических переменных IPSS-M. Относительный вклад отобранных переменных оценивали с использованием устойчивой многофакторной модели Кокса с поправкой на смешивающие факторы. IPSS-M валидировали во внешней когорте из 754 японских пациентов с МДС.

Результаты: По меньшей мере одно геномное изменение онкогенной природы выявили у 94% пациентов с МДС. Многофакторный анализ показал, что TP53 с множественными мутациями, мутации FLT3 и частичная тандемная дупликация MLL (MLLPTD) являются наиболее сильными генетическими предикторами неблагоприятного исхода. Напротив, мутации SF3B1 были связаны с благоприятным исходом, однако эта связь зависела от сочетания с мутациями в других генах. На основании гематологических показателей, цитогенетических аномалий и соматических мутаций в 31 гене с помощью IPSS-M рассчитывали индивидуальную оценку риска для каждого пациента. Дополнительно были выделены шесть категорий риска IPSS-M с различным прогнозом. По сравнению с IPSS-R система IPSS-M улучшила дифференциацию прогноза по всем клиническим исходам и изменила категорию риска у 46% пациентов. IPSS-M применима при первичных, вторичных и связанных с лечением МДС. Для упрощения применения IPSS-M в клинической практике разработан открытый веб-калькулятор, учитывающий отсутствующие значения.

Выводы: Сочетание геномного профилирования с гематологическими показателями и цитогенетическими характеристиками улучшает стратификацию риска у пациентов с МДС; IPSS-M представляет собой ценный инструмент для принятия клинических решений. Финансирование: Celgene Corporation через Фонд МДС, программа Josie Robertson Investigators, Фонд Edward P. Evans, проекты национальной значимости Министерства университетов и исследований Италии, Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro, Японское агентство медицинских исследований и разработок, Cancer Research UK, Австрийский научный фонд, программа MEXT (японское Министерство образования, культуры, спорта, науки и технологий) по поддержке исследований на суперкомпьютере Fugaku, Японское общество содействия науке, Департамент здравоохранения Тайваня и Celgene Corporation через Фонд МДС.