Бис-индольные производные как двойные лиганды ядерных рецепторов 4A1 (NR4A1) и 4A2 (NR4A2)

Производные бис-индола, такие как 1,1-бис(3'-индолил)-1-(3,5-дизамещённый фенил)метан (DIM-3,5) и соответствующие 4-гидроксильные аналоги (DIM8-3,5), представляют собой лиганды NR4A1, действующие как обратные агонисты NR4A1 и являющиеся мощными ингибиторами роста опухоли. Высокая активность ряда аналогов DIM-3,5 (IC < 1 мг/кг/сут), а также более чем 60% сходство доменов связывания лигандов (LBD) NR4A1 и NR4A2 и проонкогенные свойства обоих рецепторов позволили предположить, что эти соединения могут быть двойными лигандами NR4A1 и NR4A2. С помощью флуоресцентного анализа связывания было показано, что 22 синтетических аналога DIM8-3,5 и DIM-3,5 связываются с LBD NR4A1 и NR4A2; для большинства соединений значения K находились в низком микромолярном диапазоне. Кроме того, аналоги DIM-3,5 и DIM8-3,5 снижали NR4A1- и NR4A2-зависимую транзактивацию в клетках глиобластомы U87G, трансфицированных химерными конструкциями GAL4-NR4A1 или GAL4-NR4A2 и конструкцией репортёрного гена UAS-люциферазы. Аналоги DIM-3,5 и DIM8-3,5 оказывали цитотоксическое действие на клетки глиобластомы U87 и рака ободочной кишки RKO, причём соединения DIM-3,5 были более цитотоксичными, чем соединения DIM8-3,5. Эти результаты показывают, что соединения DIM-3,5 и DIM8-3,5, ранее идентифицированные как лиганды NR4A1, связываются как с NR4A1, так и с NR4A2 и являются двойными лигандами NR4A1/2. 50D