Новый аналог жирной кислоты индуцирует взаимодействие CD36 и GPR120 и оказывает противовоспалительное действие при эндотоксемии

Воспаление лежит в основе ряда хронических заболеваний. Мы синтезировали диэтил (9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илфосфонат, получивший название NKS3. Он снижал вызванное липополисахаридом (ЛПС) повышение экспрессии мРНК провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) не только в первичных перитонеальных и альвеолярных макрофагах, но и в свежеприготовленных срезах лёгких мышей. Результаты компьютерного моделирования указывали на то, что NKS3, являясь агонистом CD36, связывается с GPR120. Коиммунопреципитация и анализ близкого лигирования показали, что NKS3 индуцирует взаимодействие белков CD36 и GPR120 в линии макрофагальных клеток RAW 264.7. Кроме того, через GPR120 NKS3 снижал вызванную ЛПС активацию сигнального пути TAB1/TAK1/JNK и экспрессию мРНК маркеров воспаления в клетках RAW 264.7. В модели острого повреждения лёгких NKS3 уменьшал фиброз лёгких, уровни воспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) и выработку оксида азота в бронхоальвеолярной лаважной жидкости. NKS3 оказывал защитное действие, ослабляя вызванное ЛПС ремоделирование почек и печени и снижая концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α в крови. В модели септического шока внутрижелудочное введение NKS3 значительно снижало смертность мышей, вызванную ЛПС. Наконец, NKS3 уменьшал нейровоспаление у мышей с ожирением, вызванным диетой. В совокупности эти результаты указывают на то, что NKS3 — новый противовоспалительный препарат, который в будущем может применяться для лечения заболеваний, связанных с воспалением.