Анализ родословной при наследственном дефиците фактора свертывания XII, обусловленном составной гетерозиготной мутацией p.Gly175Cys и p.Gly542Ser гена F12

Цель: Проанализировать клинический фенотип и мутации гена у членов родословной с наследственным дефицитом фактора свертывания XII (FXII), а также изучить молекулярный патогенез заболевания.

Методы: Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и активность фактора XII (FXII:C) определяли коагулометрическим методом. Антиген фактора XII (FXII:Ag) исследовали методом ИФА. Все экзоны гена F12 и прилегающие к ним участки исследовали методом секвенирования по Сэнгеру. С помощью программ ClustalX-2.1-win, PROVEAN и Swiss-Pdb Viewer анализировали консервативность аминокислот в участках мутаций, прогнозировали повреждающее действие аминокислотных замен и оценивали их влияние на структуру белка.

Результаты: АЧТВ у пробанда было увеличено до 71,3 с. Активность фактора XII и его антиген были снижены до 5% и 6% соответственно. В 7-м и 14-м экзонах гена F12 выявлены две гетерозиготные миссенс-мутации c.580G>T и c.1681G>A, приводящие к заменам p.Gly175Cys и p.Gly542Ser соответственно. Отец пробанда являлся носителем гетерозиготной мутации p.Gly175Cys, тогда как у матери, брата и дочери выявлена гетерозиготная мутация p.Gly542Ser. По данным компьютерного анализа, Gly175 и Gly542 являются консервативными аминокислотами; обе мутации могут оказывать повреждающее действие и при их возникновении изменяют локальную структуру белка.

Выводы: Составные гетерозиготные мутации p.Gly175Cys и p.Gly542Ser являются молекулярной причиной наследственного дефицита фактора свертывания XII в данной родословной. Мутация p.Gly175Cys выявлена впервые в мире.