Экспертный консенсус: профилирование и лечение распространённого или метастатического эпителиального рака яичников

Введение и цель: Подходы к лечению пациенток с распространённым или метастатическим высокозлокачественным эпителиальным раком яичников (ЭРЯ) со временем изменились благодаря появлению новых методов терапии и мультимодальных стратегий. Цель настоящего экспертного консенсуса — разработать национальные рекомендации по профилированию и лечению распространённого или метастатического высокозлокачественного ЭРЯ, соответствующего III и IV стадиям по классификации Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) на момент установления диагноза, на основании обзора литературы, включая международные клинические рекомендации, основанные на доказательствах.

Материалы и методы: Одиннадцать экспертов — онкологи и онкогинекологи — ответили на 8 вопросов, касавшихся профилирования и лечения распространённого или метастатического эпителиального рака яичников. Экспертов отбирали с учётом их академического профиля и влияния в национальных учреждениях здравоохранения. Для разработки консенсуса использовали рекомендации «ESMO Standardized Operating Procedures Consensus Conference». Было согласовано, что для принятия рекомендации необходим уровень согласия ≥ 80%. Документ прошёл рецензирование.

Результаты: Сформулированы 8 общих рекомендаций, объединённых в 5 направлений. Некоторые рекомендации подразделяются на отдельные положения.

Начальное лечение

**Рекомендация 1.1.** Полную первичную циторедуктивную операцию (ПЦО) рекомендуется рассматривать как предпочтительный метод начального лечения пациенток с высокозлокачественным или метастатическим ЭРЯ. В идеале операцию следует выполнять в специализированных центрах с соответствующим опытом, с последующей адъювантной терапией.

**Рекомендация 1.2.** Неоадъювантная химиотерапия с последующей интервальной циторедуктивной операцией (ИЦО) рекомендуется пациенткам, у которых невозможно достичь полной циторедукции при ПЦО из-за нерезектабельного метастатического процесса или наличия критериев нерезектабельности, установленных по данным визуализации, лапароскопии и/или лапаротомии онкогинекологом, а также пациенткам с низким функциональным статусом и сопутствующими заболеваниями согласно заключению мультидисциплинарной команды, включающей специалистов по клинической онкологии, онкогинекологии, лучевой диагностике и других специалистов.

**Рекомендация 2.** У пациенток с высокозлокачественным ЭРЯ III стадии — местнораспространённым или метастатическим, — получивших неоадъювантную химиотерапию и достигших полного или частичного ответа (при циторедукции остаточная опухоль < 2,5 мм) гипертермическую внутрибрюшную химиотерапию (HIPEC) можно рассматривать как альтернативу стандартной адъювантной внутривенной химиотерапии на основе препаратов платины во время интервальной циторедуктивной операции. Такое решение следует принимать после обсуждения на мультидисциплинарном онкологическом консилиуме в центре, имеющем опыт лечения данной категории пациенток.

Генетическое тестирование

**Рекомендация 3.** В момент установления диагноза всем пациенткам с распространённым или метастатическим высокозлокачественным ЭРЯ рекомендуется предлагать молекулярно-генетическое тестирование независимо от семейного анамнеза.

**Рекомендация 4.** Всем пациенткам с распространённым или метастатическим высокозлокачественным ЭРЯ, которым назначено генетическое тестирование, рекомендуется предлагать генетическое консультирование, проводимое квалифицированным специалистом.

**Рекомендация 5.** Всем пациенткам с распространённым или метастатическим высокозлокачественным ЭРЯ рекомендуется выполнять герминальное тестирование с использованием панели, включающей гены предрасположенности к раку молочной железы BRCA1/2 и другие гены предрасположенности в соответствии с протоколами учреждения и доступностью генетических панелей. При отрицательном результате следует проводить соматическое тестирование, включающее оценку статуса дефицита гомологичной рекомбинации (HRD), независимо от семейного анамнеза.

Адъювантная терапия

**Рекомендация 6.1.** Всем пациенткам с ЭРЯ III/IV стадии и функциональным статусом 0–2 рекомендуется стандартная адъювантная внутривенная химиотерапия в течение 6 недель после ПЦО. Рекомендуется комбинация паклитаксела и карбоплатина.

**Рекомендация 6.2.** Пациенткам с высокорисковым заболеванием — ЭРЯ IV стадии или III стадии при неоптимальной циторедукции — рекомендуется стандартная химиотерапия на основе препаратов платины в сочетании с бевацизумабом с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом. Поддерживающую терапию бевацизумабом не рекомендуется применять, если бевацизумаб не входил в состав терапии первой линии. Рекомендуются дозы, использовавшиеся в исследованиях GOG-0218 и ICON7.

**Рекомендация 6.3.** Комбинированную внутривенную и внутрибрюшинную химиотерапию рекомендуется применять только у отобранных пациенток с оптимальной циторедукцией (остаточные очаги < 1 см), особенно при отсутствии остаточной опухоли (R0), после оценки на мультидисциплинарном консилиуме. Стандартным методом лечения её считать не следует.

**Рекомендация 6.4.1.** После химиотерапии первой линии рекомендуется поддерживающая терапия ингибиторами поли(АДФ-рибозо)полимеразы (PARP), такими как олапариб или нирапариб, у пациенток с ЭРЯ III/IV стадии и мутациями BRCA1/2, получивших химиотерапию на основе препаратов платины и достигших полного или частичного ответа (ПO/ЧО).

**Рекомендация 6.4.2.** У пациенток с ЭРЯ III/IV стадии и мутациями BRCA1/2, получивших химиотерапию на основе препаратов платины в сочетании с бевацизумабом и достигших ПО/ЧО, рекомендуется олапариб в монотерапии или в комбинации с бевацизумабом либо нирапариб.

**Рекомендация 6.4.3.** У пациенток с ЭРЯ III/IV стадии без мутаций BRCA1/2 или с неизвестным статусом BRCA1/2, получивших химиотерапию на основе препаратов платины и достигших ПО/ЧО, рекомендуется нирапариб.

**Рекомендация 6.4.4.** У пациенток с ЭРЯ III/IV стадии без мутаций BRCA1/2 или с неизвестным статусом BRCA1/2 и положительным статусом HRD, получивших химиотерапию на основе препаратов платины в сочетании с бевацизумабом и достигших ПО/ЧО, рекомендуется бевацизумаб или олапариб в комбинации с бевацизумабом.

Лечение рецидива заболевания

**Рекомендация 7.** У отдельных пациенток с высокозлокачественным распространённым ЭРЯ при первом, чувствительном к препаратам платины рецидиве (интервал без препаратов платины ≥ 6 месяцев), положительном балле AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) или положительной модели I (< 4,7), при потенциальной возможности резекции до R0, рекомендуется вторичная циторедуктивная операция с последующей химиотерапией. Операцию следует выполнять в центрах, располагающих возможностями для оптимального хирургического лечения и послеоперационного ведения.

Примечание: интервал без препаратов платины и балл AGO разработаны только как положительные предикторы полной резекции; их не следует использовать для исключения пациенток из хирургического лечения.

**Рекомендация 8.1.** У пациенток с рецидивом распространённого высокозлокачественного ЭРЯ, чувствительного к препаратам платины, рекомендуется следующая терапия:

— комбинированная химиотерапия на основе препаратов платины: карбоплатин/липосомальный доксорубицин, карбоплатин/паклитаксел, карбоплатин/наб-паклитаксел, карбоплатин/доцетаксел или карбоплатин/гемцитабин в течение 6 циклов;

— при непереносимости комбинации — монотерапия карбоплатином или цисплатином;

— комбинированная химиотерапия (карбоплатин/гемцитабин, карбоплатин/паклитаксел или карбоплатин/липосомальный доксорубицин) в сочетании с бевацизумабом с последующей поддерживающей терапией бевацизумабом до прогрессирования или развития токсичности.

**Рекомендация 8.2.** У пациенток с рецидивом распространённого высокозлокачественного ЭРЯ, устойчивого к препаратам платины, рекомендуется последовательная химиотерапия, предпочтительно монотерапия препаратами, не относящимися к платине: еженедельный паклитаксел, пегилированный липосомальный доксорубицин, доцетаксел, этопозид для приёма внутрь, гемцитабин, трабектедин или топотекан.

Еженедельный паклитаксел, пегилированный липосомальный доксорубицин или топотекан можно применять с бевацизумабом или без него. Другие потенциально активные препараты — капецитабин, циклофосфамид, ифосфамид, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед, винорелбин — могут быть рекомендованы на последующих линиях терапии.

Пациенткам с положительными гормональными рецепторами, которые не переносят цитотоксические схемы или не отвечают на них, может быть назначена гормональная терапия тамоксифеном или другими препаратами, включая ингибиторы ароматазы (анастрозол и летрозол), ацетат лейпролида или мегестрола ацетат. У пациенток с функциональным статусом ≥ 3 следует рассматривать только наилучшую поддерживающую терапию.

**Рекомендация 8.3.** В качестве поддерживающей терапии ингибиторами PARP у пациенток с рецидивом распространённого высокозлокачественного ЭРЯ III/IV стадии, независимо от положительного, отрицательного или неизвестного статуса BRCA1/2, получивших две или более линий химиотерапии на основе препаратов платины и достигших ПО/ЧО, рекомендуется олапариб, нирапариб или рукапариб. Нирапариб может быть эффективен у пациенток с положительным, отрицательным или неизвестным статусом BRCA1/2; рукапариб также может применяться, однако в Колумбии он пока не одобрен регулирующим органом.

Выводы: Ожидается, что рекомендации, сформулированные в настоящем консенсусе, будут способствовать улучшению качества медицинской помощи, онкологических исходов и качества жизни этих пациенток.