Эндотелиальная дисфункция при ожирении и терапевтические мишени

По мере роста распространённости ожирения в мире увеличивается и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Хроническое воспаление низкой степени активности при ожирении нарушает сосудистый гомеостаз, а дисрегуляция эндокринных и паракринных эффектов, обусловленных адипоцитами, способствует эндотелиальной дисфункции. Помимо воспаления жировой ткани, к основным факторам эндотелиальной дисфункции при ожирении и развития кардиоренального метаболического синдрома относятся снижение биодоступности оксида азота (NO), инсулинорезистентность (ИР) и окисленные липопротеины низкой плотности (oxLDL). В норме периваскулярная жировая ткань (ПЖТ) способствует расширению сосудов, тогда как при ожирении меняется профиль выделяемых адипоцитокинов, что ослабляет сосудорасширяющий эффект. Повышение показателя жёсткости β, усиление окислительного стресса, увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов и НАДФ-оксидазы в ПЖТ способствуют формированию у макрофагов проатерогенного фенотипа за счёт взаимодействия экзосом адипоцитов с макрофагами, индуцированного oxLDL, и приводят к эндотелиальной дисфункции. В клинической практике для оценки состояния сосудов используют УЗИ сонных артерий; повышенный уровень лептина коррелирует с избыточной секрецией иризина висцеральной и подкожной жировой тканью человека, а уровень холестерина ремнантов предсказывает развитие атеросклеротического заболевания при ожирении. Лираглутид как новая стратегия кардиопротекции улучшает функцию сосудов у людей с ожирением, модулируя в ПЖТ путь протеинкиназы A (PKA) и АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK), независимый от циклического аденозинмонофосфата (cAMP). Поскольку активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гиперинсулинемия и обусловленная ею ИР играют ключевую роль в прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний при ожирении, терапия, направленная на РААС, способствует улучшению эндотелиальной функции. Напротив, аргиназа подавляет образование NO и усиливает окислительный стресс. Поэтому воздействие на активность аргиназы как ключевого медиатора эндотелиальной дисфункции может стать терапевтической стратегией при сосудистых осложнениях ожирения. Эндотелиальная дисфункция, связанная с ожирением, играет важную роль в прогрессировании сахарного диабета 2-го типа (СД2). Агонист рецептора гамма-рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (PPARγ), розиглитазон (тиазолидиндион), широко применяется для лечения диабета, однако повышает сердечно-сосудистый риск. Селективный ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT-2) эмпаглифлозин (EMPA) значительно улучшает эндотелиальную дисфункцию и снижает смертность посредством редокс-зависимых механизмов. Хотя метформин и EMPA уменьшают эндотелиальную дисфункцию и окислительный стресс, применяемые в настоящее время препараты для лечения диабета, связанного с ожирением, не обладают сопоставимым противовоспалительным действием и не воздействуют одновременно на дисфункцию эндотелиальных клеток и ожирение. Лечение агонистом рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) лираглутидом или бариатрическая хирургия обращают вспять истощение регенераторных клеток, поддерживают механизмы восстановления сосудов и снижают кардиометаболический риск у людей с СД2 и ожирением; аналог GLP-1 эксендин-4 уменьшает стресс эндоплазматического ретикулума в эндотелии.