Новая ось NR4A2—HuR стимулирует рост и опухолеобразование при раке поджелудочной железы; этот эффект подавляется антагонистами NR4A2

У пациентов с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC) экспрессия ядерного рецептора-сироты 4A2 (NR4A2, NURR1) выше, чем в нормальной ткани поджелудочной железы; кроме того, NR4A2 служит прогностическим фактором выживаемости пациентов. Подавление экспрессии NR4A2 с помощью РНК-интерференции ингибировало пролиферацию, инвазию и миграцию клеток. Результаты секвенирования РНК клеток MiaPaCa2 с генотипами NR4A2+/+ и NR4A2−/− продемонстрировали значимую роль NR4A2 в клеточном метаболизме. Антиген человека R (HuR) и изоцитратдегидрогеназа 1 (IDH1) были идентифицированы как гены-мишени NR4A2. HuR представляет собой проонкогенный РНК-связывающий белок, а его подавление с помощью РНК-интерференции приводило к значительному снижению экспрессии NR4A2. После лечения обратным агонистом NR4A2 1,1-бис(3′-индолил)-1-(п-хлорфенил)метаном экспрессия HuR и IDH1 значительно снижалась, что сопровождалось выраженным подавлением роста опухоли в ксенотрансплантационной модели на бестимусных мышах. Это исследование демонстрирует, что NR4A2 и HuR регулируют гены и сигнальные пути, усиливающие опухолеобразование, а воздействие на экспрессию NR4A2 и HuR с помощью обратного агониста NR4A2 представляет собой новый подход к лечению PDAC.