Дефицит пролактина способствует когнитивным нарушениям при сахарном диабете, усиливая опосредованную микроглией потерю синапсов

Введение: Когнитивные нарушения, связанные с сахарным диабетом, одним из ранних патологических признаков которых является потеря синапсов в гиппокампе, значительно снижают качество жизни пациентов. Синапсы — динамичные структуры, а гормоны играют важную роль в регуляции их образования и элиминации. Гипофиз, главная эндокринная железа организма, выделяет несколько гормонов, участвующих в регуляции синапсов гиппокампа. Цель исследования — изучить связь между уровнями гормонов гипофиза и снижением когнитивных функций при диабете.

Методы: В исследование включили 744 пациента с сахарным диабетом 2-го типа (445 мужчин и 299 женщин в постменопаузе), которым определяли уровни гормонов гипофиза в сыворотке крови, проводили комплексную оценку когнитивных функций и магнитно-резонансную томографию. У мышей на стандартном рационе и у мышей с диабетом, получавших рацион с высоким содержанием жиров, меняли режим питания. Оценивали когнитивные функции и патологические изменения гиппокампа у мышей с нокаутом гена пролактина, а также у мышей с избирательным нокаутом гена рецептора пролактина в нейронах или микроглии. Для моделирования диабета мышей с избирательным нокаутом рецептора пролактина в микроглии кормили рационом с высоким содержанием жиров. Диабетическим мышам внутрижелудочково вводили рекомбинантный пролактин или контрольный раствор.

Результаты: У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа снижение уровня пролактина было связано с когнитивными нарушениями и повреждением гиппокампа. У диабетических мышей уровень пролактина снижался до появления потери синапсов в гиппокампе и когнитивных нарушений. Дефицит пролактина мог непосредственно вызывать когнитивную дисфункцию и снижение плотности синапсов в гиппокампе. Нокаут рецептора пролактина в микроглии, но не в нейронах, приводил к потере синапсов в гиппокампе и когнитивным нарушениям. Кроме того, блокада передачи сигнала от пролактина через его рецептор в микроглии усиливала патологическое поглощение синапсов микроглией, усугубляя потерю синапсов в гиппокампе и когнитивные нарушения у диабетических мышей. Введение пролактина уменьшало опосредованную микроглией потерю синапсов и ослабляло когнитивные нарушения у диабетических мышей.

Выводы: У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа уровень пролактина связан с когнитивными нарушениями и повреждением гиппокампа. При диабете снижение уровня пролактина способствует потере синапсов в гиппокампе и когнитивным нарушениям за счёт усиления поглощения синапсов микроглией. Восстановление уровня пролактина уменьшает потерю синапсов в гиппокампе и когнитивную дисфункцию у диабетических мышей.