Антидепрессант сертралин — новый ингибитор фосфатидатфосфатаз Pah1 дрожжей и липина 1 человека

Фосфатидатфосфатаза (ФФФ) — эволюционно консервативный эукариотический фермент, катализирующий Mg-зависимое дефосфорилирование фосфатидной кислоты с образованием диацилглицерола. Продукт и субстрат ФФФ — ключевые промежуточные соединения в синтезе триацилглицеролов и мембранных фосфолипидов. Связь активности ФФФ с нарушениями клеточного липидного обмена указывает на важную роль этого фермента как мишени регуляции. Мы обнаружили, что антидепрессант сертралин является новым ингибитором ФФФ. На модели Pah1 из Saccharomyces cerevisiae сертралин неконкурентно ингибировал активность фермента. Сертралин также ингибировал активность ФФФ у липина 1 человека — ортолога Pah1; эффект наблюдался для изоформ α, β и γ. Константы ингибирования сертралина для ферментов ФФФ S. cerevisiae и человека были соответственно в 7 и примерно в 2 раза ниже, чем у пропранолола, широко применяемого ингибитора ФФФ. В соответствии с механизмом ингибирования сертралином и пропранололом результаты молекулярного докинга показывают, что эти препараты взаимодействуют с некаталитическими остатками каталитического домена Pah1, подобного домену галоиднокислотной дегалогеназы. Вариант Pah1-CC (каталитическое ядро), лишённый регуляторных последовательностей, ингибировался обоими препаратами, что согласуется с результатами молекулярного докинга. О том, что Pah1 является физиологической мишенью сертралина у S. cerevisiae, свидетельствуют следующие наблюдения: сверхэкспрессия PAH1 устраняла вызванное сертралином подавление роста клеток мутанта pah1Δ; добавление сертралина предотвращало летальный эффект сверхэкспрессии Pah1-CC; а сублетальная доза препарата приводила к двукратному снижению содержания триацилглицеролов.