EDF1 ускоряет накопление ганглиозида GD3, усиливая CD52-опосредованную дисфункцию CD8+ T-клеток при нейробластоме

Введение: Клинические проявления и прогноз у детей с нейробластомой (НБ) во многом определяются иммунными факторами. Дисфункция и апоптоз иммунных клеток возникают под действием постоянной стимуляции опухолевыми антигенами и коингибирующих сигналов. Ключевые факторы, ограничивающие активность специфичных к НБ CD8+ T-клеток, пока не установлены.

Методы: Выполнены секвенирование РНК и липидомный анализ образцов медиастинальной НБ у детей. Для выявления лежащего в основе механизма применяли биоинформатический анализ и экспериментальную валидацию.

Результаты: С помощью неотрицательной матричной факторизации (NMF) выделили три подтипа. В подтипе Cluster3 (C3) выявили апоптотический фенотип инфильтрирующих CD8+ T-клеток, а также наиболее высокую экспрессию CD52 и EDF1. Высокая экспрессия EDF1 в клетках НБ приводила к накоплению лактозилцерамида (LacCer) и образующегося из него ганглиозида GD3. Это сопровождалось повышением экспрессии CD52 и генов иммунных контрольных точек, а также усилением процессов, связанных с хемотаксисом и апоптозом, в активированных CD8+ T-клетках. Механистически EDF1 привлекался в качестве коактиватора и образовывал комплекс NF-κB/RelA/EDF1, который препятствовал метилированию промоторной области ST8SIA1 и тем самым усиливал его транскрипцию.

Выводы: Полученные данные характеризуют значительное накопление GD3 в клетках НБ и показывают, что этот процесс регулируется осью EDF1/RelA/ST8SIA1 и обусловливает дисфункцию CD8+ T-клеток. Подавление EDF1 может снизить уровень иммуносупрессивных факторов и предотвратить ускользание клеток НБ от иммунного надзора. Изменение уровня GD3, связанного с НБ, с помощью метаболического воздействия может помочь регулировать выраженность и продолжительность ответа на применяемую терапию нейробластомы. Объединение транскриптомных и липидомных данных позволяет полнее понять связь между метаболитами LacCer и состоянием иммунной системы при НБ.