Лактилирование H4K12 усиливает митохондриальный окислительный стресс через путь FOXO1 при диабет-ассоциированных когнитивных нарушениях

Цель: Изучить роль лактилирования H4K12 и возможные механизмы его влияния на когнитивные нарушения, связанные с сахарным диабетом.

Методы: Когнитивные функции и степень повреждения ткани мозга оценивали с помощью поведенческих тестов, окрашивания гематоксилином и эозином и иммуногистохимии. Метаболомику и протеомику использовали для изучения метаболической регуляторной сети. В мозге мышей с сахарным диабетом 2-го типа и микроглии, обработанной высокой концентрацией глюкозы, измеряли уровни молочной кислоты и общего лактилирования лизина гистонов (Pan-Kla). Для выявления генов, регулируемых H4K12la, применяли метод CUT&Tag. С помощью малых интерферирующих РНК (siRNA) и аденоассоциированных вирусов (AAV) подавляли активность ключевых компонентов сигнальных путей и оценивали влияние лактилирования гистонов на поляризацию микроглии.

Результаты: Уровни молочной кислоты в мозге мышей с сахарным диабетом 2-го типа и в микроглии, обработанной высокой концентрацией глюкозы, были значительно выше, чем в контроле, что сопровождалось усилением общего лактилирования лизина гистонов (Kla). Лактат непосредственно повышал уровень H4K12la. Согласно анализу CUT&Tag, повышение уровня H4K12la активирует сигнальный путь FOXO1/PGC-1α, усиливая связывание с промотором FOXO1 и тем самым повышая митохондриальный окислительный стресс.

Выводы: Повышение уровня H4K12la непосредственно активирует сигнальный путь FOXO1, усиливает окислительный стресс и способствует развитию когнитивных нарушений, связанных с сахарным диабетом.