Преодоление устойчивости меланомы: супрамолекулярное двойное воздействие на XPO1 и β-катенин

Введение: XPO1 играет ключевую роль в механизме ядерного экспорта, поэтому его ингибирование представляет интерес как способ нарушить транспорт между ядром и цитоплазмой при меланоме, где повышенная экспрессия XPO1 связана с неблагоприятным прогнозом. Однако монотерапия ингибиторами XPO1 пока не показала достаточной эффективности, чтобы рассматривать её как лечение первой линии меланомы.

Цель: Изучить механизмы устойчивости меланомы к терапии, направленной на XPO1, и создать протеиноидную микросферу, воздействующую на XPO1 и β-катенин для усиления эффекта ингибиторов XPO1.

Методы: Влияние подавления XPO1 на сигнальные пути меланомы оценивали методом секвенирования транскриптома. Для выяснения механизма устойчивости к терапии, направленной на XPO1, проводили разделение белков ядерной и цитоплазматической фракций, коиммунопреципитацию и конфокальную микроскопию. Протеиноидную микросферу XPinβ получили путём совместной сборки специально разработанного пептидного антагониста XPO1 (XPin) и антагониста β-катенина — карнозолово́й кислоты (CA). Противоопухолевый эффект XPinβ оценивали на клеточных моделях, в мышиных моделях аллотрансплантации и в моделях ксенотрансплантатов опухоли, полученной от пациента (PDX).

Результаты: Подавление XPO1 приводило к накоплению β-катенина в ядре, изменению ядерно-цитоплазматической локализации APC и активации сигнального пути Wnt/β-катенин. Меланомные клетки эффективно поглощали XPinβ посредством макропиноцитоза; микросфера одновременно подавляла XPO1 и β-катенин. В мышиной модели аллотрансплантации меланомы XPinβ оказывала выраженное противоопухолевое действие, превосходившее эффект монотерапии, направленной на XPO1, или лечения только CA. В модели PDX опухолей с повышенной экспрессией XPO1 XPinβ эффективно подавляла рост опухоли и превосходила по действию как CA, так и доступный в продаже ингибитор XPO1 KPT-330. Кроме того, XPinβ значительно уменьшала метастазирование меланомы в лёгкие при благоприятном профиле биобезопасности.

Выводы: Результаты показывают, что ингибирование сигнального пути Wnt/β-катенин усиливает эффективность терапии, направленной на XPO1. Протеinoидная микросфера XPinβ обладает перспективным потенциалом для клинического применения в качестве средства двойного воздействия на XPO1 и β-катенин при меланоме.