Полногеномный скрининг синтетической летальности выявил спермидинсинтазу как мишень для повышения эффективности эрдафитиниба при раке мочевого пузыря с мутациями FGFR

Мутации генов семейства FGFR часто выявляются при метастатическом раке мочевого пузыря. Появление эрдафитиниба, панингибитора FGFR, стало значительным достижением в лечении этого заболевания, однако устойчивость к препарату по-прежнему ограничивает его эффективность. В этом исследовании с помощью полногеномного скрининга синтетической летальности методом CRISPR-Cas9 на клеточных линиях рака мочевого пузыря с мутациями FGFR, обработанных эрдафитинибом, спермидинсинтаза (SRM) была выявлена как важный фактор устойчивости к препарату. Кроме того, гипусинирование eIF5A, для которого необходим спермидин, образующийся при участии SRM, обеспечивало эффективную трансляцию HMGA2, что, в свою очередь, способствовало экспрессии EGFR. Фармакологическое ингибирование SRM повышало эффективность эрдафитиниба как in vitro, так и in vivo. В совокупности результаты свидетельствуют, что воздействие на SRM может подавлять трансляцию HMGA2 и тем самым снижать транскрипцию EGFR, повышая чувствительность клеток рака мочевого пузыря с мутациями FGFR к эрдафитинибу.

Значимость: Комбинированное ингибирование метаболизма полиаминов и FGFR — перспективная стратегия преодоления устойчивости к эрдафитинибу и повышения эффективности лечения пациентов с раком мочевого пузыря с мутациями FGFR.