Аллостерический ингибитор SHP2 SHP099 уменьшает воспаление и восстанавливает функцию слюнных желёз у животных с моделью болезни Шегрена посредством регуляции сигнального пути IL-17RA

Нарушение функции слюнных желёз — характерное проявление болезни Шегрена. Хотя участие SHP2 установлено при нескольких аутоиммунных заболеваниях, его роль при болезни Шегрена остаётся неясной. Мы изучили участие SHP2 в повреждении слюнных желёз при болезни Шегрена и лежащие в его основе молекулярные механизмы. Уровень SHP2 оказался повышен в тканях слюнных желёз пациентов и животных с моделью болезни Шегрена; преимущественно белок локализовался в эпителиальных клетках ацинусов и протоков. Фармакологическое ингибирование SHP2 аллостерическим ингибитором SHP099 значительно уменьшало гистопатологические изменения в слюнных железах и инфильтрацию воспалительными клетками у животных с моделью болезни Шегрена. В экспериментах in vitro на клеточной линии эпителия слюнной железы человека A253 ингибирование SHP2 ослабляло вызванные poly(I:C) апоптоз клеток и продукцию провоспалительных цитокинов. Механистически SHP099 нарушал работу сигнальной оси IL-17RA/ACT1/TRAF6, воспроизводя эффекты снижения экспрессии SHP2 и прямого подавления IL-17R, что приводило к снижению активности путей JAK/STAT3 и NF-κB. В совокупности полученные данные указывают на значительное участие SHP2 в патогенезе болезни Шегрена и позволяют предположить, что воздействие на SHP2 или нижележащие звенья его сигнальных путей может стать перспективным подходом к лечению этого заболевания.