Ручные тесты амплификации нуклеиновых кислот низкой сложности для диагностики туберкулёза лёгких у детей

Введение: Точная и своевременная диагностика туберкулёза у детей затруднена из-за неспецифических клинических проявлений и низкой бактериальной нагрузки в образцах. Ручные тесты амплификации нуклеиновых кислот низкой сложности (LC-mNAAT), например петлевая изотермическая амплификация (TB-LAMP), — быстрые молекулярные диагностические тесты, рекомендованные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). У взрослых они обладают высокой диагностической точностью даже в условиях ограниченных ресурсов.

Цель: Определить диагностическую точность LC-mNAAT для выявления туберкулёза лёгких у детей младше 10 лет с подозрением на это заболевание. Вторичные цели: 1) сравнить диагностическую точность LC-mNAAT и Xpert MTB/RIF Ultra при выявлении туберкулёза лёгких у детей с подозрением на это заболевание; 2) сравнить диагностическую точность LC-mNAAT и микроскопии мазка при выявлении туберкулёза лёгких у детей, если TB-LAMP используется вместо микроскопии мазка; 3) определить диагностическую точность LC-mNAAT при выявлении туберкулёза лёгких в качестве дополнительного теста у детей с отрицательным результатом микроскопии мазка мокроты; 4) изучить возможные источники неоднородности диагностической точности LC-mNAAT, обусловленные такими факторами, как результат микроскопии мазка, возраст, ВИЧ-статус, место проведения исследования и распространённость туберкулёза.

Методы поиска: 2 октября 2023 года мы провели поиск опубликованных исследований и текущих клинических испытаний в базах CENTRAL, MEDLINE, Embase, Science Citation Index, Biosis Previews, Global Index Medicus, SCOPUS, WHO ICTRP и ClinicalTrials.gov без ограничений по языку и дате публикации. Мы изучили списки литературы включённых статей, тезисы конференций, обзоры по туберкулёзу и клинические рекомендации. Для поиска диссертаций использовали ProQuest Dissertations & Theses A&I. Мы обратились в партнёрство «Остановить туберкулёз» (Stop TB Partnership), FIND и к другим экспертам по туберкулёзу с запросом о текущих и неопубликованных исследованиях. С 30 ноября 2023 года по 15 февраля 2024 года ВОЗ проводила открытый сбор сведений о текущих и неопубликованных исследованиях у производителей и исследователей.

Критерии отбора: Мы включили поперечные и когортные исследования, в которых LC-mNAAT оценивали у детей младше 10 лет, используя в качестве референсного стандарта микробиологические или комбинированные критерии. Индексным тестом была TB-LAMP, а сравниваемыми индексными тестами — Xpert MTB/RIF Ultra и микроскопия мазка. В качестве микробиологического референсного стандарта использовали автоматизированный жидкий посев, посев на плотную среду или сочетание этих методов. Мы учитывали только коммерчески доступные тест-системы с фиксированной конструкцией.

Сбор и анализ данных: Четыре автора обзора, работая парами, независимо отбирали исследования по названиям и аннотациям и оценивали полные тексты потенциально подходящих статей. Разногласия разрешал пятый автор обзора. Для оценки риска систематической ошибки и применимости мы адаптировали и использовали инструменты QUADAS-2 и QUADAS-C. Шесть авторов обзора, работая тремя парами, извлекали данные и оценивали методологическое качество. Разногласия разрешал седьмой автор обзора. Мы связывались с авторами первичных исследований для получения недостающих данных. Определённость доказательств оценивали с помощью онлайн-инструмента GRADEpro GDT.

Результаты: В обзор включили четыре подходящих исследования (303 участника). Три исследования проводились в странах с низким и средним уровнем дохода; два из них — в странах с высокой распространённостью туберкулёза. Во всех четырёх исследованиях оценивали различные образцы из дыхательных путей и других локусов, а TB-LAMP сравнивали с микробиологическим референсным стандартом. В одном исследовании риск систематической ошибки в двух доменах QUADAS-2 был оценён как неопределённый. В большинстве исследований риск систематической ошибки был низким. В одном исследовании набирали пациентов стационаров третичного уровня, что вызывало серьёзные опасения относительно применимости результатов.

В трёх исследованиях оценивали образцы из дыхательных путей — мокроту, бронхоальвеолярный лаваж и трахеальный аспират (67 детей, в том числе 8 с туберкулёзом лёгких). Чувствительность составляла от 60% до 100%, специфичность — от 95% до 100%; определённость доказательств была очень низкой для чувствительности и низкой для специфичности. В трёх исследованиях использовали аспират желудочного содержимого (176 участников, в том числе 14 детей с туберкулёзом лёгких): в двух исследованиях чувствительность рассчитать не удалось, а в третьем она составила 64%. Специфичность составляла от 93% до 100%. В одном исследовании для промывных вод желудка чувствительность составила 100% (95% доверительный интервал (ДИ) от 29 до 100), а специфичность — 96% (95% ДИ от 88 до 100). В одном исследовании оценивали диагностическую точность аспирата из носоглотки (144 участника, в том числе 12 детей с туберкулёзом лёгких): чувствительность составила 58% (95% ДИ от 28 до 85), специфичность — 94% (95% ДИ от 88 до 97). В том же исследовании оценивали образцы кала у семи детей с туберкулёзом лёгких; чувствительность составила 100% (95% ДИ от 59 до 100), специфичность — 92% (95% ДИ от 86 до 96). Из-за ограниченности данных метаанализ не проводили.

Интерпретация результатов

Образцы из дыхательных путей. Из 1000 обследованных детей, если у 100 туберкулёз подтверждён посевом, TB-LAMP выявит от 60 до 100 детей с туберкулёзом. Из 900 детей без туберкулёза у 855–900 результат теста будет отрицательным.

Аспират желудочного содержимого. Из 1000 обследованных детей, если у 100 туберкулёз подтверждён посевом, TB-LAMP выявит 64 ребёнка с туберкулёзом. Из 900 детей без туберкулёза у 837–900 результат теста будет отрицательным.

Промывные воды желудка. Из 1000 обследованных детей, если у 100 туберкулёз подтверждён посевом, у 135 результат TB-LAMP будет положительным: у 100 из них туберкулёз будет (истинноположительные результаты), а у 35 — нет (ложноположительные результаты). У 865 детей тест будет отрицательным: у 864 из них туберкулёза не будет (истинноотрицательные результаты), а у одного он будет (ложноотрицательный результат).

Аспират из носоглотки. Из 1000 обследованных детей, если у 100 туберкулёз подтверждён посевом, у 112 результат TB-LAMP будет положительным: у 58 из них туберкулёз будет (истинноположительные результаты), а у 54 — нет (ложноположительные результаты). У 888 детей результат теста будет отрицательным: у 846 из них туберкулёза не будет (истинноотрицательные результаты), а у 42 он будет (ложноотрицательные результаты).

Кал. Из 1000 обследованных детей, если у 100 туберкулёз подтверждён посевом, у 171 результат TB-LAMP будет положительным: у 99 из них туберкулёз будет (истинноположительные результаты), а у 72 — нет (ложноположительные результаты). У 829 детей результат теста будет отрицательным: у 828 из них туберкулёза не будет (истинноотрицательные результаты), а у одного ребёнка он будет (ложноотрицательный результат).

Выводы авторов: Доказательства диагностической точности LC-mNAAT при выявлении туберкулёза лёгких у детей ограничены из-за небольшого числа малых исследований. Необходимы исследования достаточной статистической мощности, в которых будут оценивать LC-mNAAT у детей.