Ганглиозид GD3 способствует росту клеток, пластичности и устойчивости к химиотерапии опухолевых стволоподобных клеток глиобластомы человека

Введение: Глиобластома — наиболее агрессивная первичная опухоль головного мозга, для которой не существует радикального лечения, а рецидив практически неизбежен. Терапевтическая резистентность по меньшей мере частично связана с присутствием в этих опухолях опухолевых клеток со стволоподобными свойствами. Целью настоящего исследования было показать, что ганглиозид GD3 является значимым маркером и потенциальной терапевтической мишенью для опухолевых стволоподобных клеток глиобластомы.

Методы: Для этого использовали коммерческие линии клеток глиобластомы, образцы опухоли человека, органотипическую культуру и мышиные модели с ксенотрансплантатами, чтобы изучить экспрессию антигена GD3 и последствия ее подавления с помощью shRNA, направленной против мРНК ST8SIA1, кодирующей ключевой фермент синтеза GD3. Состав ганглиозидов в образцах глиобластомы анализировали методом одномерной тонкослойной хроматографии, а для выявления онкогенных сигнальных путей и, в частности, транскриптов, экспрессия которых изменялась при подавлении ST8SIA1, выполняли анализ РНК-секвенирования. Кроме того, оценивали роль GD3 в поддержании стволовых свойств клеток глиобластомы, их фенотипе, взаимодействии с микроокружением и инвазивных свойствах.

Результаты: Было показано, что GD3 является основным ганглиозидом глиобластомы, а линии опухолевых стволоподобных клеток, полученные от пациентов, характеризуются высокой экспрессией GD3. После дифференцировки численность GD3-положительной популяции значительно уменьшалась. Выделенные из образцов пациентов клетки GD3+ обладали стволоподобными свойствами: пластичностью, клоногенностью и способностью образовывать опухоли после ортотопической трансплантации. Подавление ST8SIA1/GD3 сопровождалось уменьшением размера сфер, способности к самообновлению и миграции, а также увеличением выживаемости мышей. Кроме того, повышалась чувствительность к темозоломиду. Наконец, анализ РНК-секвенирования показал, что подавление ST8SIA1/GD3 снижает активность онкогенных сигнальных путей и, в частности, экспрессию транскриптов ADAMTS1 и IL33.

Выводы: Полученные результаты свидетельствуют о том, что ганглиозид GD3 необходим для поддержания стволоподобных свойств опухолевых клеток глиобластомы, что открывает перспективы разработки направленной терапии.