Взаимная регуляция GPNMB и HIF-1α подавляет ферроптоз нейронов при отсроченной энцефалопатии после острого отравления угарным газом

Отсроченная энцефалопатия после острого отравления угарным газом (ОЭПО) — наиболее частое осложнение острого отравления угарным газом. Однако патогенез ОЭПО остаётся неясным. Нейропротекторная роль GPNMB была продемонстрирована при боковом амиотрофическом склерозе и болезни Паркинсона. В тканях головного мозга крыс с ОЭПО уровень GPNMB повышался, однако его функция при ОЭПО оставалась неизвестной. В настоящем исследовании для моделирования ОЭПО in vivo и in vitro соответственно были созданы модель отравления угарным газом у крыс и модель клеток PC-12, подвергнутых лишению кислорода и глюкозы. Ингибитор ферроптоза ферростатин-1 (Fer-1) уменьшал когнитивные нарушения, воспаление и окислительный стресс у крыс с ОЭПО; это оценивали с помощью водного лабиринта Морриса, иммуноферментного анализа и коммерческих наборов для определения маркеров окислительного стресса. Иммунофлуоресцентный анализ, количественная ОТ-ПЦР и вестерн-блоттинг показали повышение уровня GPNMB в тканях гиппокампа крыс, отравленных угарным газом, в области CA1. Кроме того, окрашивание TUNEL, иммуноферментный анализ и вестерн-блоттинг продемонстрировали, что GPNMB уменьшал вызванные лишением кислорода и глюкозы апоптоз клеток, воспаление и ферроптоз в клетках PC-12. Механистическое исследование показало, что STAT3 является транскрипционным активатором GPNMB, что было выявлено с помощью люциферазного анализа и анализа связывания хроматина методом ChIP; коиммунопреципитация и иммунофлуоресцентное окрашивание продемонстрировали, что GPNMB стабилизирует HIF-1α посредством прямого связывания. Функционально GPNMB защищал клетки от нарушений, вызванных лишением кислорода и глюкозы, за счёт индукции HIF-1α. Кроме того, GPNMB уменьшал когнитивные нарушения, окислительный стресс и ферроптоз нейронов у крыс с ОЭПО. Таким образом, GPNMB и HIF-1α оказывали нейропротекторное действие при ОЭПО, подавляя ферроптоз.