Структурные и механистические особенности двойной активации кагрилинтидом амилиновых рецепторов и рецептора кальцитонина

Глобальная эпидемия ожирения и связанные с ней метаболические нарушения требуют более эффективных методов лечения, особенно направленных на несколько сигнальных путей. Кагрилинтид (Cagri), являющийся агонистом двойного действия на амилиновые рецепторы (AMYR) и рецептор кальцитонина (CTR), демонстрирует высокую эффективность в лечении ожирения, однако структурный механизм его активации оставался неясным. В этом исследовании механизм неселективной активации изучали на основании крио-ЭМ-структур комплексов Cagri с AMYR–Gs и CTR–Gs. В обоих рецепторах Cagri использует сходный режим «обходного» связывания, отличный от механизмов других известных агонистов двойного действия, которые преимущественно увеличивают период полувыведения за счёт липидной модификации N-концевого участка. Ключевые молекулярные особенности включают остаток F23, закрепляющий пептид на уровне трансмембранного (ТМ) пучка рецептора и мицеллы; внутримолекулярный солевой мостик E14–R17, повышающий стабильность спиральной структуры; и взаимодействие остатка P37 в C-концевом участке с внеклеточным доменом рецептора. Совокупность этих особенностей обеспечивает неспецифическое связывание и активацию различных рецепторов. Структурный и функциональный анализ показал, что Cagri неселективно активирует сигнальные пути Gs через CTR и AMYR. Полученные результаты формируют комплексную структурную основу для разработки антиожирительных препаратов следующего поколения, действующих за счёт двойной активации рецепторов.