Утрата печеночного ангиотензиногена ослабляет диастолическую дисфункцию при сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса

Сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса (СНсФВ) представляет собой распространенный сложный синдром, характеризующийся диастолической дисфункцией и ограниченными возможностями лечения. Хотя ренин-ангиотензиновая система (РААС) участвует в патогенезе сердечной недостаточности, причинная роль ангиотензиногена (АГТ), единственного предшественника компонентов РААС, при СНсФВ остается неясной. На двухфакторной модели СНсФВ у мышей (диета с высоким содержанием жиров и L-NAME) выявлено устойчивое повышение экспрессии АГТ в печени и его концентрации в плазме у самцов и самок мышей дикого типа. Принципиально важно, что удаление гена АГТ только в гепатоцитах непосредственно уменьшало диастолическую дисфункцию у самцов и самок мышей с СНсФВ, тогда как системная блокада ангиотензина II лозартаном не улучшала диастолическую функцию сердца. Механистически печеночный АГТ способствовал развитию СНсФВ посредством LRP2-опосредованного поглощения кардиальными эндотелиальными клетками, подавляя сигнальную ось GATA2/Pim3, что ингибировало ангиогенез микроциркуляторного русла и в конечном итоге усугубляло диастолическую дисфункцию. Терапевтический потенциал этого подхода подтвержден результатами применения 18β-глицирретиновой кислоты, идентифицированной как мощный ингибитор печеночного АГТ: она значительно улучшала диастолическую функцию сердца у мышей с СНсФВ. Эти результаты свидетельствуют о причинной роли печеночного АГТ в патогенезе СНсФВ и указывают на перспективность его терапевтического подавления.