ZNF469 стимулирует продукцию внеклеточного матрикса в нормальных и келоидных фибробластах дермы

Патологическая продукция внеклеточного матрикса (ВКМ) фибробластами дермы обусловливает развитие фиброзных заболеваний кожи, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов. Возможности существующего лечения ограничены, поэтому необходимо разрабатывать новые антифибротические подходы. Цель настоящего исследования заключалась в изучении цинксодержащего белка 469 (ZNF469) как потенциального регулятора ВКМ при фиброзе кожи. Экспрессию ZNF469 подавляли в фибробластах дермы с помощью короткой шпилечной РНК, индуцируемой доксициклином. Подавление экспрессии ZNF469 снижало пролиферацию, миграцию, сократимость и продукцию коллагена фибробластами дермы. Кроме того, по данным РНК-секвенирования, подавление экспрессии ZNF469 уменьшало экспрессию генов, связанных с ВКМ и биосинтезом коллагена, что указывает на роль ZNF469 в регуляции ВКМ. Анализ общедоступных данных РНК-секвенирования гипертрофических рубцов и келоидов выявил повышенную экспрессию ZNF469 в этих тканях и положительную корреляцию между экспрессией ZNF469 и генов, связанных с ВКМ. Одноклеточный анализ келоидов показал, что ZNF469 локализуется в мезенхимальных фибробластах — ключевой субпопуляции фибробластов, продуцирующих коллаген. Псевдовременной анализ указывает на участие ZNF469 в формировании этого фенотипа. В соответствии с этим подавление экспрессии ZNF469 в фибробластах дермы снижало экспрессию мезенхимальных маркеров. Кроме того, оно уменьшало пролиферацию, миграцию, сократимость и продукцию коллагена келоидными фибробластами. Полученные данные указывают на то, что ZNF469 является важнейшим регулятором продукции ВКМ и мезенхимального фенотипа фибробластов и может служить потенциальной терапевтической мишенью при фиброзе кожи.