Усиление обмена олигомерами α-синуклеина между глиальными клетками под действием центрально действующего ингибитора коннексинов ослабляет быстро прогрессирующую модель мультисистемной атрофии мозжечкового типа за счёт снижения нейрональной нагрузки α-синуклеином

Глиальные коннексины (Cx), формирующие щелевые контакты между астроцитами и олигодендроцитами, подвергаются значительным изменениям при мультисистемной атрофии мозжечкового типа (MSA-C). В настоящем исследовании изучали влияние изменений Cx на распространение олигомеров α-синуклеина (α-син) и агрегатов фосфорилированного α-синуклеина (p-α-син) при MSA-C с использованием центрально действующего блокатора коннексинов широкого спектра INI-0602. У трансгенных мышей Plp1-tTA::tetO-SNCA*A53T после отмены доксициклина в рационе в возрасте 8 недель начинается экспрессия мутантного человеческого α-синуклеина A53T в олигодендроцитах; обычно примерно в 22 недели у них развивается прогрессирующая атаксия, а к 30 неделям они погибают. С 18-й по 26-ю неделю жизни этим трансгенным мышам внутрибрюшинно вводили INI-0602 или растворитель. Анализ методом лигирования в непосредственной близости показал, что содержание олигомеров α-син в мелких глиальных клетках ствола мозга и мозжечка достигало пика на 10-й неделе и в дальнейшем сохранялось на сходном уровне. В нейропиле олигомеры α-син появлялись на 10-й неделе, достигали максимума на 16-й неделе и уменьшались начиная с 24-й недели. В крупных клетках — телах нейронов или реактивных астроцитах — олигомеры α-син непрерывно накапливались с 10-й по 30-ю неделю. В отличие от этого, p-α-син преимущественно накапливался в олигодендроцитах с 24-й по 30-ю неделю, а позднее обнаруживался также в астроцитах, микроглии и нейронах. Примечательно, что при двойном окрашивании олигомеры α-син и p-α-син редко колокализовались. В центре очага поражения, где присутствовало большое количество отложений p-α-син, экспрессия олигодендроцитарных Cx47/Cx32 и астроцитарных Cx43/Cx30 значительно утрачивалась. Напротив, на периферии очага экспрессия Cx43 повышалась, несмотря на утрату Cx47, что приводило к образованию большого количества полуканалов Cx43. В культуре острых срезов INI-0602 подавлял повышенную активность полуканалов на периферии очага, а у трансгенных мышей ослаблял патологические изменения при MSA-C и глиальное воспаление, тем самым сохраняя щелевые контакты коннексинов. Лечение INI-0602 уменьшало количество олигомеров α-син и агрегатов p-α-син в нейронах, но одновременно способствовало распространению олигомеров α-син среди глиальных клеток и в нейропиле. При MSA-C у человека также наблюдались различные закономерности распределения олигомеров α-син и отложений p-α-син. Таким образом, усиление обмена олигомерами α-син через сохранённые щелевые контакты коннексинов может ослаблять патологические изменения при MSA-C за счёт уменьшения количества агрегатов α-син в нейронах.