Патологические реакции астроцитов, обусловленные холестерином, при когнитивных нарушениях, связанных с диабетом: роль накопления SCAP в астроцитах и регуляции сигнального пути NF-κB–C3

Диабетическая среда, характеризующаяся гипергликемией, накоплением конечных продуктов гликирования и инсулинорезистентностью головного мозга, вызывает патологические реакции астроцитов, способствующие снижению когнитивных функций при диабет-ассоциированных когнитивных нарушениях. Накопление холестерина в головном мозге, особенно в астроцитах, способствует этому патологическому процессу. SCAP — сенсор холестерина, участвующий в нарушениях липидного обмена и регулирующий метаболические заболевания, однако его роль в астроцитах остаётся неясной. Мышей дикого типа C57BL/6J и мышей с нокаутом SCAP, специфичным для астроцитов, кормили рационом с высоким содержанием жиров и вводили стрептозотоцин для индукции сахарного диабета 2-го типа (СД2). Через 28 недель проводили поведенческие тесты и гистологическое исследование гиппокампа. Чтобы выяснить, каким образом SCAP вызывает патологические реакции астроцитов в условиях диабета, изучали сигнальный путь NF-κB–C3. Когнитивные функции пациентов с СД2 оценивали с помощью Монреальской шкалы оценки когнитивных функций (MoCA) и краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE). У мышей с СД2 экспрессия SCAP в астроцитах была повышена и коррелировала с когнитивными нарушениями, снижением синаптической пластичности и изменением морфологии астроцитов. У мышей с нокаутом SCAP, специфичным для астроцитов, эти изменения были менее выражены. Повышение уровня SCAP активирует NF-κB, способствуя перемещению IκBα к аппарату Гольджи и усиливая транскрипцию C3. Напротив, подавление SCAP снижало активацию NF-κB. У пациентов с СД2 и лёгкими когнитивными нарушениями уровень C3 в сыворотке был выше; отмечалась U-образная связь между уровнем C3 и концентрацией холестерина липопротеинов низкой плотности (LDL-C). Полученные данные раскрывают важную регуляторную ось, лежащую в основе дисфункции астроцитов: SCAP опосредует патологические реакции астроцитов через путь NF-κB–C3, причём аппарат Гольджи служит платформой для активации, обусловленной SCAP. Результаты указывают на связь нарушений обмена холестерина с патологическими реакциями астроцитов и позволяют рассматривать SCAP как потенциальную мишень для лечения когнитивных нарушений, связанных с диабетом. Иллюстрация исследовательской гипотезы: SCAP и комплемент C3 участвуют в холестерин-зависимых реакциях астроцитов при когнитивных нарушениях, связанных с диабетом. У мышей с диабетом, индуцированным рационом с высоким содержанием жиров и стрептозотоцином (HFD/STZ), экспрессия SCAP в астроцитах аномально повышена; активация сигнального пути IκBα/NF-κB/C3 нарушает синаптическую пластичность нейронов. Повышенная экспрессия SCAP в астроцитах приводит к непосредственному связыванию SCAP с IκBα и усиливает активацию IκBα в аппарате Гольджи. Это способствует транслокации NF-κB в ядро, активирует транскрипцию комплемента C3 и запускает воспалительные иммунные реакции, что в конечном итоге приводит к повреждению нейронов и когнитивным нарушениям.