Теломеры регулируют экспрессию теломеразы человека (TERT) посредством нетеломерного TRF2

Функция обратной транскриптазы теломеразы человека (далее TERT) в синтезе и поддержании концов хромосом, или теломер, хорошо изучена. Напротив, вопрос о том, влияют ли теломеры на регуляцию TERT и каким образом, исследован значительно меньше. Мы обнаружили, что транскрипция TERT изменяется в зависимости от длины теломер (ДТ). Это обусловлено связыванием TRF2 с промотором TERT, зависящим от ДТ. Связанный с промотором TRF2 является нетеломерным и не связан с образованием петли между теломерами и промотором TERT. В клеточных линиях различного происхождения — фибросаркомы (HT1080), рака толстой кишки (HCT116) и рака молочной железы (MDA-MB-231), генетически модифицированных для удлинения или укорочения теломер, — соответственно выявляли повышение или снижение экспрессии TERT. Механистически мы показали, что нетеломерный TRF2, связанный с промотором, рекрутирует канонический комплекс PRC2, вызывая зависимое от ДТ репрессивное триметилирование H3K27. Это также подтверждалось зависимой от ДТ активностью промотора в составе экзогенно встроенного репортера. После увеличения ДТ в течение нескольких дней с последующим постепенным укорочением наблюдались согласованные активация, а затем репрессия TERT, что дополнительно указывает на ключевую роль ДТ в регуляции транскрипции TERT. Примечательно, что при перепрограммировании первичных фибробластов в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) на фоне удлинения теломер выявлялись исчезновение TRF2 с промотора TERT и повышение экспрессии TERT. Напротив, при укорочении теломер в iPSC связывание TRF2 с промотором TERT восстанавливалось, а экспрессия TERT значительно снижалась, что дополнительно подтверждает причинную роль ДТ в транскрипции TERT. Показанные здесь механизмы жёсткого контроля TERT посредством ДТ, вероятно, имеют важное значение для физиологических процессов, связанных с теломерами, особенно при раке, старении и поддержании плюрипотентности.