Элорантид (LY3841136), новый агонист рецепторов амилина для лечения ожирения: от разработки до клинического подтверждения концепции

Цель: Изучить терапевтический потенциал элорантида (LY3841136), нового аналога амилина, для лечения ожирения в рамках трансляционных исследований.

Методы: Исследования in vitro проводили на клеточных линиях, селективно экспрессирующих рецептор амилина 1-го типа человека или крысы (AMY1R), рецептор амилина 3-го типа (AMY3R) либо рецептор кальцитонина (CTR). Исследования in vivo проводили на крысах и обезьянах. В исследовании фазы 1 с рандомизацией, контролем плацебо и маскированием для участников и исследователей оценивали безопасность и переносимость однократных возрастающих доз элорантида (0,04–12 мг) у здоровых участников (NCT05295940).

Результаты: В исследованиях in vitro элорантид преимущественно активировал AMY1R человека — в 12 раз сильнее, чем CTR, и в 11 раз сильнее, чем AMY3R; у крыс AMY1R и AMY3R активировировались сильнее, чем CTR. Элорантид вызывал у худых крыс значительно менее выраженное условное вкусовое отвращение, чем кагрилинтид — неселективный агонист рецепторов амилина (p < 0,05). У крыс с ожирением, вызванным рационом с высоким содержанием жиров, элорантид дозозависимо снижал потребление пищи и массу тела, преимущественно за счёт уменьшения жировой массы. Фармакокинетические характеристики элорантида были благоприятными у крыс и обезьян. В исследовании фазы 1 приняли участие 48 здоровых участников; средний индекс массы тела составил 27,5 кг/м². Девять участников в когортах элорантида сообщили о 16 нежелательных явлениях, большинство из которых были лёгкими (15 из 16). У двух участников зарегистрировали четыре нежелательных явления со стороны желудочно-кишечного тракта, включая один случай рвоты средней степени тяжести. Фармакокинетический профиль элорантида позволяет применять его один раз в неделю. В когортах, получавших однократные дозы 4 или 12 мг, среднее процентное изменение массы тела относительно исходного уровня на 4-й неделе составило −2,5% (p < 0,01) и −4,4% (p < 0,001) соответственно, тогда как в группе плацебо масса тела увеличилась на 0,6%.

Выводы: Элорантид — селективный агонист AMY1R, который можно вводить один раз в неделю; он может стать перспективным новым препаратом для лечения ожирения благодаря благоприятной переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.