Стресс эндоплазматического ретикулума при жировой болезни печени и раке: ключевая роль

Эндоплазматический ретикулум (ЭПР) — динамичная мембранная органелла, на которую приходится почти половина всех мембранных структур гепатоцитов; он служит центральным узлом синтеза липидов и сворачивания белков. Поскольку печень выполняет важнейшие функции по синтезу и секреции белков, обмену липидов и метаболизму ксенобиотиков, поддержание гомеостаза ЭПР в гепатоцитах необходимо для регуляции системного обмена веществ и сохранения здоровья. Метаболически ассоциированная стеатотическая болезнь печени, которой страдает почти 30% населения мира, тесно связана со стрессом ЭПР в печени. Накопленные данные указывают на ключевую роль ответа на неправильно свернутые белки (UPR) как механизма, объединяющего нарушения протеостаза и метаболический стресс и тем самым влияющего на прогрессирование заболевания от простого стеатоза до воспалительного метаболически ассоциированного стеатогепатита (MASH). В последнее время стресс ЭПР также связывают с развитием гепатоцеллюлярного рака на фоне MASH — наиболее распространённого первичного рака печени. В этом обзоре подробно рассмотрены динамические функции UPR и стресса ЭПР в гепатоцитах; особое внимание уделено механистическим данным, полученным на моделях гепатоцеллюлярного рака, связанного с MASH, у мышей. Также обобщены существующие модели MASH у животных, развитие которых зависит от стресса ЭПР в печени. Наконец, рассмотрены потенциальные препараты для лечения MASH, действие которых связано со стрессом ЭПР и UPR. Значимость: ЭПР служит центральным сигнальным узлом: активируя UPR, он передаёт сигналы стресса транскрипционным и трансляционным механизмам, которые обеспечивают адаптивные реакции, необходимые для его преодоления. Поскольку гепатоциты — крупнейшая клеточная популяция, обеспечивающая распределение белков по организму посредством регулируемого ЭПР синтеза белка, точный контроль стресса ЭПР в печени необходим как для нормальной функции гепатоцитов, так и для разработки методов лечения метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени, обусловленной стрессом ЭПР.