Механизмы проникновения ВИЧ-1: взаимодействие вирусных белков с рецепторами клетки-хозяина и динамика слияния мембран

В обзоре подробно рассмотрены последние достижения в изучении молекулярных механизмов проникновения вируса иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1) в клетку; особое внимание уделено сложному взаимодействию вирусных гликопротеинов оболочки Env с рецепторами клетки-хозяина. Показано, как структурные данные о взаимодействии гликопротеина gp120 с CD4 (кластером дифференцировки 4) и корецепторами, а также о слиянии мембран при участии gp41 помогают разрабатывать терапевтические подходы, включая ингибиторы слияния и широко нейтрализующие антитела. Тример Env ВИЧ-1 проходит ряд строго координированных конформационных переходов от метастабильного предслияния к стабильной постфузионной структуре. Связывание CD4 вызывает аллостерическую перестройку gp120, в результате которой открываются участки связывания корецепторов — хемокинового рецептора 5 (CCR5) или хемокинового рецептора CXCR4, — и gp41 подготавливается к активации. Встраивание пептида слияния, образование шестиспирального пучка и слияние мембран — ключевые мишени ингибиторов, таких как T20 (энфувиртид). Сравнительный анализ других вирусов показывает, что механизмы слияния сохраняются, несмотря на различия в сигналах, запускающих этот процесс; это расширяет возможности разработки противовирусных препаратов. Объединив данные структурной биологии, вирусологии и трансляционных исследований, авторы показывают, как детальное изучение механизмов проникновения вируса помогает разрабатывать новые поколения препаратов. Рассматриваются подходы к нарушению взаимодействия Env с рецепторами, блокированию промежуточных этапов слияния и использованию общих для разных вирусов закономерностей для преодоления лекарственной устойчивости и совершенствования вакцин. Эти данные углубляют понимание патогенеза ВИЧ-1 и способствуют разработке новых противовирусных стратегий.