Ключевая роль Nr4a2 в развитии субикулума и реакции на социальную новизну

Введение: Субикулярные области — крупный выходной узел гиппокампа. Недавние исследования показали, что нейроны субикулума значительно различаются по профилям экспрессии генов, нейронным связям и электрофизиологическим свойствам. Однако транскрипционная программа развития, определяющая их специализацию, изучена недостаточно.

Цель: Определить, как сиротский ядерный рецептор Nr4a2 координирует специализацию нейронов субикулума в ходе развития и поддержание их функций, а также выявить лежащие в основе этих процессов молекулярные механизмы.

Методы: Для всестороннего изучения последствий удаления Nr4a2 в ходе развития и для функционирования нейронов использовали мышей с условным нокаутом Nr4a2 и взрослых мышей с субикулум-специфичным условным нокаутом, индуцированным с помощью AAV-Nr4a2. Проводили секвенирование РНК, CUT&Tag, иммуногистохимическое исследование, электрофизиологические исследования срезов и поведенческие тесты.

Результаты: Используя генетические модели с условным нокаутом сиротского ядерного рецептора Nr4a2, мы показали, что Nr4a2 необходим для приобретения и поддержания молекулярной идентичности нейронов собственно субикулума (Sub), а также для формирования их связей с ретросплениальной корой (Rsp) во время эмбрионального развития и во взрослом возрасте. Удаление Nr4a2 в субикулярных областях нарушает у мышей поведение, связанное с социальной новизной. Кроме того, мы показали, что Nr4a2 может непосредственно связываться с промоторами генов, обогащённых в Sub, и активировать их транскрипцию in vivo.

Выводы: Полученные данные свидетельствуют о ключевой роли Nr4a2 в формировании генетической идентичности и связей нейронов Sub и позволяют предположить, что нарушение его функции может быть связано с расстройствами нейроразвития, ассоциированными с гиппокампом.