Многообразная роль PMCA4b эритроцитов в защите от малярии, опосредованной окислительным стрессом, и устойчивости к артемизинину

Ген ATP2B4, кодирующий Ca²⁺-АТФазу PMCA4b в эритроцитах, согласно данным полногеномных ассоциативных исследований, связан с защитой от малярии, хотя предполагаемый механизм, основанный на обезвоживании эритроцитов, остаётся неясным. В этом исследовании оценивали генотипы ATP2B4 и экспрессию PMCA4b в связи с восприимчивостью к малярии и чувствительностью к артемизинину. Генотипы ATP2B4 сравнивали в индийской популяции среди пациентов с тяжёлой и неосложнённой малярией, а также здоровых лиц контрольной группы. Анализировали экспрессию PMCA4b, внутриклеточную концентрацию кальция в эритроцитах, маркеры окислительного стресса, активность канала Gardos и динамику роста паразитов. Чувствительность к артемизинину оценивали с помощью тестов ингибирования роста и выживаемости кольцевых форм. Значимой связи между генотипами ATP2B4 и защитой от малярии не выявлено. Независимо от генотипа низкая экспрессия PMCA4b была связана с повышением внутриклеточной концентрации кальция в эритроцитах и уровня окислительного стресса, а также со снижением роста паразитов. Активность канала Gardos обратно коррелировала с экспрессией PMCA4b, однако не приводила к обезвоживанию эритроцитов. Напротив, ключевым фактором защиты от малярии оказалась регуляция окислительного стресса посредством PMCA4b. Обработка эритроцитов резвератролом, ингибитором PMCA, дополнительно подтвердила функциональную роль PMCA в регуляции внутриклеточного кальция и окислительного стресса. Примечательно, что низкая экспрессия PMCA4b также снижала чувствительность к артемизинину, что свидетельствует о влиянии генетической вариабельности хозяина на эффективность препарата. Полученные данные указывают, что роль PMCA4b в регуляции окислительного стресса и лекарственного ответа имеет существенное значение для патофизиологии малярии. Кроме того, многие полиморфизмы эритроцитов, регулирующие окислительно-восстановительные процессы и распространённые в эндемичных по малярии регионах, могут влиять на эффективность артемизинина и служить потенциальными биомаркерами для прогнозирования терапевтического ответа.

Значимость: Выявление механизма, посредством которого особенности организма человека влияют на чувствительность паразита к артемизинину, открывает важные возможности для оптимизации стратегий противомалярийного лечения. Организм человека и паразит малярии тесно взаимосвязаны, поэтому физиологию паразита и лекарственную устойчивость нельзя изучать без учёта биологических факторов хозяина. В этом исследовании показано, что повышение внутриклеточной концентрации кальция в эритроцитах связано с пропорциональным усилением внутриклеточного окислительного стресса, который влияет на чувствительность к артемизинину. Таким образом, вариабельность экспрессии PMCA4b — основного насоса, выводящего кальций из эритроцитов, — существенно изменяет уровень активных форм кислорода в эритроцитах и тем самым влияет на рост паразитов и чувствительность к артемизинину. Примечательно, что внутриклеточный дисбаланс окислительно-восстановительных процессов является общим фенотипом ряда полиморфизмов эритроцитов, распространённых в эндемичных по малярии регионах, включая серповидноклеточную анемию, талассемию и дефицит G6PD. Полученные данные обосновывают необходимость широкомасштабного популяционного исследования, в котором значимость мониторинга окислительно-восстановительного микроокружения эритроцитов хозяина будет сопоставлена с мониторингом лекарственной устойчивости к противомалярийным препаратам. + Plasmodium falciparum in vitro P. falciparum P. falciparum