Функциональная характеристика белков-транспортеров MDR1 дикого типа и с мутацией у кошек и собак и частота мутации гена MDR1 у 800 кошек из Германии

АТФ-связывающий кассетный транспортер MDR1 (синоним — ABCB1), или P-гликопротеин, — это мембранный транспортер, обеспечивающий выведение веществ из клетки и регулирующий всасывание, распределение и выведение лекарственных средств. В гематоэнцефалическом барьере MDR1 ограничивает проникновение в мозг потенциально нейротоксичных препаратов, например ивермектина. У собак и кошек выявлены мутации гена MDR1 (синоним — ABCB1), связанные с повышением риска неврологической токсичности после лечения ивермектином. В настоящем исследовании частота аллеля с мутацией MDR1 у 800 кошек из Германии составила 0,625%. Кроме того, мутантные и нормальные белки MDR1 собак и кошек экспрессировали в клетках HEK293 и MDCKII, а транспортную активность оценивали с помощью флуоресцентного субстрата MDR1 — родамина 123. В обеих линиях клеток нормальные белки MDR1 обеспечивали значимое выведение родамина 123, тогда как у мутантных белков такой эффект отсутствовал, что подтверждает полную утрату функции вследствие мутации гена MDR1. В конкурентных исследованиях in vitro оба нормальных транспортера MDR1 ингибировались референсными ингибиторами MDR1: верапамилом (IC₅₀ 5–9 мкМ), PSC833 (IC₅₀ 1–2 мкМ) и тариквидаром (IC₅₀ 0,1–0,2 мкМ), а также противопаразитарными препаратами: ивермектином (IC₅₀ 3–4 мкМ), эприно мектином (IC₅₀ 3–4 мкМ), моксидектином (IC₅₀ 8–21 мкМ), селамектином (IC₅₀ 10–22 мкМ), лотиланером (IC₅₀ 11–23 мкМ) и сароланером (IC₅₀ 30–57 мкМ). Эти результаты наглядно демонстрируют взаимодействие с транспортерами MDR1 обоих видов сразу нескольких препаратов.