Сепсис вызывает длительное перепрограммирование человеческих гемопоэтических стволовых и прогениторных клеток и приводит к миелоидной дисрегуляции у выживших после сепсиса

Введение: Сепсис — жизнеугрожающее состояние, характеризующееся чрезмерным иммунным ответом и высокой летальностью. Хотя большинство исследований сосредоточено на острой фазе, многие перенёсшие сепсис остаются иммунологически ослабленными, что делает их уязвимыми к тяжёлым осложнениям даже при лёгких инфекциях. Механизмы этого длительного иммунного дисбаланса остаются неясными, что ограничивает возможности эффективного вмешательства. В настоящей работе мы оценили, вызывает ли сепсис длительное «обучение» в гемопоэтических стволовых и прогениторных клетках (ГСПК), формируя изменения, которые сохраняются в их миелоидных потомках.

Результаты: Анализ периферической крови 8 выживших после сепсиса, 12 пациентов с септическим шоком и 10 здоровых доноров выявил значимое увеличение доли CD38+ прогениторов у выживших, с ростом числа мегакариоцитарно-эритроидных прогениторов и почти значимым снижением количества зрелых нейтрофилов. Такой сдвиг указывает на нарушение гранулопоэза с преобладанием незрелых иммуносупрессивных гранулоцитов. Макрофаги, дифференцированные из ГСПК выживших, после стимуляции липополисахаридом демонстрировали нарушение метаболических путей: снижалась экспрессия генов цикла трикарбоновых кислот и гликолиза, что указывает на изменённый иммунный метаболизм. Анализ путей показал усиление сигналинга интерферона I типа и JAK-STAT в макрофагах выживших, что отражает потенциально толерантный тип перепрограммирования. Наконец, воздействие IFNβ на ГСПК здоровых доноров в ходе дифференцировки макрофагов снижало пролиферацию ГСПК, повышало апоптоз и вызывало метаболический сдвиг в сторону гликолиза вместо митохондриального дыхания.

Выводы: Эти данные позволяют предположить, что сепсис вызывает стойкое перепрограммирование ГСПК, приводя к образованию миелоидных клеток с изменённой иммунной памятью, что может поддерживать иммунную дисрегуляцию у выживших. Результаты открывают возможности для поиска мишеней, которые помогут лучше контролировать долгосрочные иммунные нарушения у перенёсших сепсис.