Метаболит фталата моно(2-этил-5-гидроксигексил)фталат (MEHHP) способствует формированию признаков миомы матки в трёхмерных органоидах, полученных из стволовых клеток миометрия

В исследовании оценивали влияние воздействия фталатов на развитие миомы матки, изучая действие моно(2-этил-5-гидроксигексил)фталата (MEHHP) — метаболита ди(2-этилгексил)фталата — на стволовые клетки миометрия (MMSCs). Клетки MMSCs из нормальной ткани матки (MYON) и ткани с повышенным риском (MYOF) культивировали в виде трёхмерных органоидов и в течение 48 ч подвергали воздействию MEHHP в концентрации 1,6 мкМ. С помощью функциональных тестов оценивали жизнеспособность клеток, апоптоз и активность митохондрий; с помощью ОТ-ПЦР, иммуногистохимии и секвенирования РНК — маркеры пролиферации, апоптоза, внеклеточного матрикса и окислительного стресса. Секрецию цитокинов и факторов роста анализировали методом мультиплексного иммуноферментного анализа. Воздействие MEHHP значительно повышало жизнеспособность клеток и подавляло апоптоз в органоидах MYOF по сравнению с MYON. В органоидах MYOF значительно повышалась экспрессия маркеров пролиферации (PCNA, Ki67), антиапоптотического маркера (соотношение BCL2/BAX) и маркеров внеклеточного матрикса (фибронектин и COL1A1), тогда как экспрессия проапоптотического маркера (каспаза-3) снижалась. В органоидах MYOF, обработанных MEHHP, повышалась секреция провоспалительных цитокинов (например, TNF-α, IL-6, IL-8) и факторов роста (например, PDGF, VEGF, TGFβ1), что указывает на нарушение восстановления тканей и развитие фиброза. Секвенирование РНК выявило усиление окислительного стресса в органоидах MYOF; это подтвердилось дифференциальной экспрессией таких генов, как CA9 и GPX3. Анализ митохондрий показал усиление окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и повышение потребления кислорода, что указывает на возможную роль дисфункции митохондрий в высвобождении цитокинов и патогенезе миомы матки. В заключение, MEHHP способствует приобретению органоидами MYOF фенотипа миомы матки, усиливая пролиферацию, подавляя апоптоз и вызывая цитокин-опосредованное воспаление через дисфункцию митохондрий. Результаты указывают на специфические для MYOF эффекты по сравнению с MYON и подчёркивают, что выявленные различия статистически значимы и имеют отношение к риску миомы матки. Они помогают понять, как воздействие фталатов может влиять на патогенез миомы матки, и создают основу для изучения целевых терапевтических стратегий.