Мультиомный и иммунный ландшафты ВПЧ-отрицательного и ВПЧ-положительного рака шейки матки: значение для иммунотерапии

Введение: ВПЧ-отрицательный рак шейки матки (3–8% случаев) сопряжён с особыми клиническими трудностями и имеет худший прогноз по сравнению с ВПЧ-положительным заболеванием. Целью поискового исследования была характеристика особенностей опухолевого иммунного микроокружения и молекулярных факторов развития ВПЧ-отрицательного рака для разработки подходов к иммунотерапии.

Методы: В исследование включили 70 пациенток с раком шейки матки: 50 с ВПЧ-положительной и 20 с ВПЧ-отрицательной опухолью. Провели таргетное секвенирование нового поколения и мультиплексную иммунофлуоресценцию. Сравнили клинические характеристики, мутационные профили, инфильтрацию иммунными клетками и прогностические факторы в двух группах. Для статистических сравнений применили строгую поправку на долю ложных открытий (FDR) и оценку размера эффекта (Cliff's Delta).

Результаты: ВПЧ-отрицательные опухоли чаще были связаны с аденокарциномой желудочного типа (p < 0,001) и более высокими уровнями CA125 (p = 0,011). На молекулярном уровне в них значительно чаще выявлялись мутации TP53 (46,2% против 2,2%; OR = 0,030; p < 0,001), тогда как в ВПЧ-положительных опухолях преобладали мутации PIK3CA (41,3% против 7,7%; OR = 7,78; p = 0,047), что указывает на выраженную взаимную исключительность этих мутаций. ВПЧ-положительные опухоли характеризовались значительно более высокой плотностью стромальных макрофагов M2 (Cliff's Delta = −0,51; большой размер эффекта), тогда как в ВПЧ-отрицательных опухолях были значительно выше стромальные соотношения иммунных клеток: M1/M2 (5,34 против 0,87; p = 0,003), CD8+/M2 (13,65 против 2,66; p = 0,004) и NK/M2 (8,43 против 0,59; p = 0,012). Это выявило парадоксальное сочетание благоприятного баланса иммунных клеток с их исключением из опухоли. В подгруппе пациенток с ВПЧ-отрицательными опухолями высокий показатель CD8+/M2 был связан с лучшей выживаемостью без прогрессирования: частота событий составила 16,7% против 71,4% (p = 0,014).

Выводы: ВПЧ-отрицательный и ВПЧ-положительный рак шейки матки — отдельные варианты заболевания с различающимися молекулярными и иммунологическими профилями. Поисковые результаты указывают, что для ВПЧ-отрицательных опухолей характерно парадоксальное сочетание благоприятных стромальных соотношений иммунных клеток с иммунным исключением, тогда как в ВПЧ-положительных опухолях выше инфильтрация макрофагами M2. Прогностическое значение показателя CD8+/M2 у пациенток с ВПЧ-отрицательными опухолями может сделать его полезным биомаркером и помочь в выборе подходов к воздействию на иммунное исключение и поляризацию макрофагов с учётом ВПЧ-статуса.