Исследование III фазы инфигратиниба в сравнении с гемцитабином и цисплатином у взрослых с распространённой холангиокарциномой и слиянием или перестройкой гена FGFR2: результаты и анализ причин досрочного прекращения исследования PROOF 301

Введение: Инфигратиниб — пероральный ингибитор рецепторов фактора роста фибробластов 1–3-го типов (FGFR1–3) — продемонстрировал клиническую активность и приемлемую переносимость в исследовании фазы 2 CBGJ398X2204. Препарат получил условное одобрение для взрослых пациентов с ранее леченной, нерезектабельной или метастатической холангиокарциномой (ХК) со слиянием FGFR2 или другой перестройкой этого гена. В настоящей статье представлены результаты PROOF 301 — подтверждающего исследования III фазы, в котором инфигратиниб сравнивали с гемцитабином и цисплатином в качестве терапии первой линии ХК с перестройкой FGFR2.

Пациенты и методы: Взрослых пациентов, соответствовавших критериям включения, рандомизировали в соотношении 2:1: первая группа получала инфигратиниб в дозе 125 мг с 1-го по 21-й день 28-дневного цикла, вторая — гемцитабин (1000 мг/м²) и цисплатин (25 мг/м²) в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования (ВБП). Вторичные конечные точки включали общую выживаемость, ВБП по оценке исследователя, частоту объективного ответа (ЧОО), наилучший общий ответ, частоту контроля заболевания, продолжительность ответа и безопасность²².

Результаты: За 40 месяцев в 120 центрах предварительный скрининг прошли 1127 пациентов; 48 из них рандомизировали в соотношении 2:1: 29 — в группу инфигратиниба и 19 — в группу химиотерапии. Исследование, в которое планировалось включить около 300 пациентов, досрочно прекратили из-за недостаточного набора. Медиана ВБП по результатам слепой независимой центральной оценки составила 7,4 месяца в группе инфигратиниба и 8,0 месяца в группе химиотерапии. ЧОО по данным той же оценки составила соответственно 37,9% и 15,8%. Нежелательные явления 3–4-й степени тяжести возникли соответственно у 79,3% и 58,8% пациентов, получавших инфигратиниб и химиотерапию.

Выводы: Досрочное прекращение исследования не позволило сделать окончательные выводы об эффективности инфигратиниба в качестве терапии первой линии ХК с перестройкой FGFR2. Исследование демонстрирует трудности планирования подтверждающих испытаний в биомаркер-отобранных подгруппах при редких опухолях и подчёркивает необходимость взаимодействия с регуляторными органами для разработки практичных подходов к оценке новых методов лечения крайне редких злокачественных новообразований.