Генное редактирование CRISPR-Cas12a промоторов HBG1 и HBG2 для лечения β-талассемии

Введение: Renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel) — исследуемая аутологичная терапия гемопоэтическими стволовыми клетками, генетически отредактированными с помощью системы сгруппированных регулярно расположенных коротких палиндромных повторов (CRISPR)-Cas12a. Терапию разработали для нарушения сайтов связывания BCL11A в промоторах HBG1 и HBG2 с целью реактивации продукции фетального гемоглобина при лечении трансфузионно-зависимой β-талассемии. Методы: Мы провели многоцентровое открытое исследование фазы 1–2 с одной группой участников по применению reni-cel у лиц в возрасте от 18 до 35 лет с трансфузионно-зависимой β-талассемией. Перед инфузией reni-cel участники получали миелоаблативную подготовку бусульфаном. Первичными конечными точками были приживление нейтрофилов в течение 42 дней после инфузии, а также частота и тяжесть нежелательных явлений. Участников наблюдали по показателям, связанным с гемоглобином, и по достижению независимости от трансфузий. Исследование было досрочно прекращено на основании переоценки спонсором приоритетов клинической разработки. Представлены результаты незапланированного анализа. Результаты: Девять участников с трансфузионно-зависимой β-талассемией (четыре с генотипами β/β или β/β-подобными и пять с генотипами, не относящимися к β/β) получили reni-cel и были включены в анализ. Медиана длительности наблюдения после инфузии составила 17,5 месяца (диапазон от 3,8 до 23,4), и у шести участников можно было оценить независимость от трансфузий через 12 месяцев и более. У всех участников приживление нейтрофилов и тромбоцитов произошло в течение 42 дней после инфузии. Быстрое повышение общего и фетального гемоглобина привело к тому, что у всех девяти участников на момент последнего визита наблюдения трансфузии не требовались. Шесть участников, которых можно было оценить через 12 месяцев и позже, сохраняли независимость от трансфузий. Средний уровень общего гемоглобина и фетального гемоглобина в период с 6-го по 18-й месяц превышал 12 г/дл и 11 г/дл соответственно. Всего у девяти участников зарегистрировано 69 нежелательных явлений 3 или 4 степени, возникших или усилившихся во время либо после инфузии reni-cel. У четырех участников зарегистрировано шесть серьезных нежелательных явлений (инфекции, лихорадка или пневмонит). Нежелательные явления в целом соответствовали миелоаблативной подготовке. У одного пациента отмечалось снижение числа лимфоцитов, которое было расценено как связанное с reni-cel. Выводы: Лечение reni-cel обеспечивало быстрое приживление нейтрофилов, увеличение экспрессии фетального гемоглобина и независимость от трансфузий. Эти данные подтверждают необходимость дальнейшего изучения редактирования промоторов HBG1 и HBG2 с помощью Cas12a для лечения трансфузионно-зависимой β-талассемии. (Исследование финансировалось компанией Editas Medicine; ClinicalTrials.gov: NCT05444894.)